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2019年, 44卷, 第8期
刊出日期：2019-08-25
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论文2019, 44(8): 887-898.革兰阴性菌耐药性已经严重威胁人类健康，亟需开发新作用机制的抗菌药物。UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰氨基葡糖脱乙酰基酶(LpxC)是催化合成革兰阴性菌外膜脂多糖主要成分类脂A的关键酶，在革兰阴性菌中具有较高的同源性，与哺乳动物(包括人)的各种酶都没有共同序列。LpxC的缺失或过表达都会使某些革兰阴性致病菌死亡，这使其成为具有开发前景的抗革兰阴性菌药物的全新靶标。为此，本文综述了LpxC的结构、酶学性质、催化机理及其抑制剂等研究进展。
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论文2019, 44(8): 899-903.白念珠菌是一种临床常见的条件致病菌，当其形成生物被膜后可以形成保护膜，抵抗抗真菌药物的作用和避免宿主免疫系统攻击，将会造成难治性感染，给人类健康带来严重的威胁。因此，探究白念珠菌生物被膜的治疗方法具有重要的意义。本文从多种药物治疗，生物医学材料的改进等方面综述了白念珠菌生物被膜治疗的最新进展，旨在为白念珠菌感染的临床防治提供参考。
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论文2019, 44(8): 904-909.目的 建立CHAP抗生酶数据库，对已知的CHAP抗生酶信息进行收集整理，为研究其功能机制，和设计研发新型CHAP抗生酶提供帮助。方法 收集公共数据库和科学文献中的CHAP抗生酶信息，使用UniProtKB，InterPro，PDB，GO和BioPerl进行信息关联和信息注释；使用Apache， MySQL，PHP，Perl和jQuery构建数据库及WEB页面。结果 构建了基于WAMP架构的CHAP抗生酶数据库(http://biotechlab.fudan.edu.cn/database/chap)，包含来自于263种来源的1572种CHAP抗生酶，WEB界面提供浏览、搜索和统计信息等功能，允许用户以自定义的搜索标准快速获取数据，并对CHAP抗生酶的序列、结构、来源、功能、物化性质等信息进行分析。结论 本研究建立的CHAP抗生酶数据库作为抗生酶研究的一个独特工具，具有多种潜在的应用，为进行CHAP抗生酶研究的研究者提供了一个极有用的研究平台。
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论文2019, 44(8): 910-914.目的 发现有抗菌活性或是增效活性的银杏酸C17:1衍生物。方法 以银杏酸C17:1为底物，利用一些基团取代苯环上的羧基从而获得银杏酸C17:1衍生物，棋盘法设计试验，测定银杏酸C17:1及其衍生物联合抗生素的增效作用，通过测定Zeta电位、ROS、NPN吸收来探究增效机制。结果 银杏酸C17:1衍生物Ⅱ与达托霉素联合抗粪肠球菌的部分抑菌浓度指数(FICIs)为0.125~0.25，具有明显的协同效应，不仅能产生较高的活性氧，而且能在一定程度改变细胞膜的通透性。结论 银杏酸衍生物Ⅱ对达托霉素体外抗耐药株具有较好的增效作用，可能和ROS的激增以及膜通透性的改变有关。
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论文2019, 44(8): 915-919.以弗氏链霉菌工业生产菌株基因组DNA为模板，扩增泰乐星生物合成及组分转化关键基因tylD、tylF和tylJ，构建双拷贝tylD、tylF、tylJ弗氏链霉菌工程菌株。通过摇瓶发酵验证了工程菌株泰乐菌素发酵效价，并对筛选的一株工程菌利用荧光定量PCR检测其tylD、tylF和tylJ基因表达情况。研究结果表明，双拷贝tylD、tylF、tylJ弗氏链霉菌工程菌株泰乐菌素摇瓶发酵效价较出发菌株最高提高了28.1%，该菌株tylD、tylF、tylJ表达水平高于出发菌株，并且在进入稳定期后期表达量达到最大值。构建双拷贝tylD、tylF、tylJ弗氏链霉菌工程菌株可解除泰乐菌素合成限速环节，大幅度的提高泰乐菌素产量。
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论文2019, 44(8): 920-923.本文从一株高产春雷霉素菌株(CIT-04)出发，对其菌株生长特性(菌形、菌浓)和发酵培养基进行研究。结果表明：菌株CIT-04在种子培养基中的菌形变化随培养时间相关，种子培养33h菌浓(PMV)达25%接种时机最佳。通过对其发酵培养基成分单因素筛选和正交优化试验，确定培养基配方：黄豆饼粉4%、食用豆油2.5%、KH2PO4 0.05%、玉米浆0.1%、NaCl 0.5%、蛋白胨0.5%、麦芽糖3%、蚕蛹粉1%、MgSO4 0.03%，最终高产菌株春雷霉素发酵效价可达到18780U/mL。
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论文2019, 44(8): 924-929.本文以棒酸发酵液为料液，考察不同新型孔径陶瓷膜澄清棒酸发酵液的效果。通过检测不同新型孔径的陶瓷膜对棒酸的截留率、过滤通量、收率，确定较优孔径的陶瓷膜；再对该孔径陶瓷膜进行操作参数优化；并与目前应用较多的膜集成工艺法澄清效果进行比较。结果表明，8nm陶瓷膜较优，在温度10~14℃、浓缩1.65倍、加水洗滤3.0BV效果较佳，膜过滤通量可达62L/(m2·h)，比优化前提高了10.7%；收率为97.5%，比优化前提高了约2.5%。与膜集成工艺相比，一步8nm陶瓷膜法澄清效果与之相近，但运行成本降低了2倍，投资成本降低了1.6倍，收率还提高了约2.5%；采用常规的清洗方法，陶瓷膜的水通量即可恢复，再生性较好。
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论文2019, 44(8): 930-937.将起始原料ACLE·HCl首先与7-位侧链噻二唑化合物TATD反应，然后再与吡唑化合物UBT进行反应，并用三氟乙酸进行脱保护基反应。最后经过纯化析晶，合成头孢洛扎硫酸盐。该工艺得到头孢洛扎硫酸盐的纯度高，原料易得，纯化时不需要过柱，更适合工业化生产。
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论文2019, 44(8): 938-941.目的 双膦酸药物唑来膦酸的合成工艺研究。方法 以咪唑和氯乙酸叔丁酯为原料，经咪唑N-烷基化、水解、缩合、重结晶等多步反应制备唑来膦酸。 结果 以32%的总收率实现了唑来膦酸的制备。结论 新工艺避免了剧毒品应用的同时，简化了操作步骤，具有原料易得、反应条件温和、操作简便等特点，有较好的工业化实施基础。
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论文2019, 44(8): 942-945.目前注射用头孢菌素类抗生素突出质量问题为“溶液澄清度”不符合规定，导致澄清度问题的主要原因和药物与胶塞的相容性有关，且不同晶型的药物对胶塞挥发性成分的吸附能力不同。本文利用所建立的胶塞相容性研究策略，确定了胶塞中与头孢唑林钠相互作用的挥发性成分，并对不同晶型的头孢唑林钠与胶塞的相容性进行了评价。此结果有助于选取头孢唑林钠适宜的胶塞，实现头孢唑林钠与胶塞相容性的快速评价。
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论文2019, 44(8): 946-952.目的 建立激光粒度仪测定环索奈德粒度分布的测定方法。方法 采用马尔文2000激光粒度仪，以浓配法配制供试品溶液，表面活性剂浓度为0.01%(W/W)吐温20，分散介质水500mL，遮光度界限为10%~15%，泵转速为2000r/min，超声能量为12.5，超声定时120s，样品测量时间10s，样品测量快照10000，背景测量时间10s，背景测量快照10000。结果 3批样品中环索奈德粒径分布特征值d0.1、d0.5和d0.9平均值分别为1.215、2.726和5.734μm，平均标准差分别为0.086、0.186和0.251μm，测定结果与显微镜法基本一致。结论 本法快速、简便、重现性好、精密度高，适用于微粉化活性成份环索奈德的粒度测定。
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论文2019, 44(8): 953-957.目的 分析3所综合性三级甲等医院近3年重症监护室(ICU)患者的菌群分布和耐药性，为临床治疗提供依据。方法 选择2015—2017年3所医院ICU 1856株病原菌，用MicroScan WalkAway 96及VITEK2进行菌株鉴定及药敏分析。结果 革兰阴性菌占68.32%(1268/1856)，革兰阳性菌占15.41%(286/1856)，真菌占16.27%(302/1856)；革兰阴性菌以鲍曼不动菌为主，革兰阳性菌以表皮葡萄球菌为主，真菌感染有上升趋势；鲍曼不动杆菌对氨苄西林、头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑林、头孢西丁、氨曲南的耐药率均>95.0%，革兰阳性菌对万古霉素最为敏感，但对青霉素G、红霉素的耐药率均>70.0%。结论 ICU患者感染病原菌仍以革兰阴性菌为主，且耐药严重。
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论文2019, 44(8): 958-962.目的 分析感染性心内膜炎患者血培养病原菌及其耐药性，为临床合理用药提供参考。方法 回顾性研究2013年1月—2017年12月我院临床诊断感染性心内膜炎患者血培养阳性的病例，结合临床病例分析病原微生物特点及其药物敏感性情况。结果 166例感染性心内膜炎患者中检出病原菌326株，其中革兰阳性菌248株占76.1%，主要为草绿色链球菌141株(43.3%)、表皮葡萄球菌30株(9.2%)、金黄色葡萄球菌8株(2.5%)；革兰阴性菌78株占23.9%，主要为唐菖蒲伯克霍尔德菌23株(7.1%)，嗜麦芽寡养单胞菌9株(2.8%)，栖稻假单胞菌8株(2.5%)。所检出革兰阳性球菌未发现对万古霉素、利奈唑胺耐药；草绿色链球菌对红霉素、克林霉素耐药率较高，分别为58.6%和71.5%；对青霉素G、氨苄西林、氯霉素、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟敏感性较好，基本无耐药发生；表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌对青霉素G耐药率为100%，对苯唑西林、红霉素、四环素耐药率均大于56.7%。所检出革兰阴性菌中，唐菖蒲伯克霍尔德菌、栖稻假单胞菌对头孢曲松、头孢他啶耐药率为26.5%~56.3%，对其他抗生素均敏感；嗜麦芽寡养单胞菌对米诺环素、复方磺胺甲噁唑和左氧氟沙星均敏感。感染性心内膜炎病原菌逐渐呈对多种抗生素耐药的趋势，近年来出现对头孢噻肟、头孢曲松和头孢吡肟耐药的草绿色链球菌；葡萄球菌对苯唑西林的耐药率高达70.9%；近两年，表皮葡萄球菌对复方磺胺甲噁唑、左氧氟沙星、环丙沙星的耐药率均大于50%，并出现对庆大霉素耐药菌株。革兰阴性菌主要对头孢类抗生素耐药，且耐药率有升高趋势。结论 近年来，感染性心内膜炎已成为医院常见的一种感染性疾病，所感染的病原菌主要为革兰阳性球菌。随着抗生素的广泛使用，导致病原菌对抗菌药物的耐药性明显增强，耐药菌株不断涌现给临床治疗带来极大的困难。因此，密切关注感染性心内膜炎病原菌的分布和耐药性变迁，对指导临床及早有效的诊断及治疗，提高患者生存率具有重大意义。
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论文2019, 44(8): 963-967.目的 比较不同药敏试验方法检测替加环素对耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)的敏感性。初步了解辽宁地区CRKP对替加环素的耐药情况，为临床合理用药提供依据。方法 回顾性收集辽宁省内多家大型三甲医院2011年1月—2016年12月分离的CRKP共269株，采用微量肉汤稀释法、KB纸片扩散法、Vitek-2仪器法及E试验法检测替加环素对CRKP的敏感性。结果 微量肉汤稀释法、E试验法、Vitek-2仪器法测定替加环素MIC50和MIC90分别为(0.5/1)、(0.25/0.5)和(0.5/4)μg/mL。按美国食品与药品监督管理局(FDA)和欧洲药敏试验委员会(EUCAST)判读标准，微量肉汤稀释法测得CRKP对替加环素的敏感率为97.4%/93.3%，中介率为2.2%/4.1%，耐药率为0.4%/2.6%。E试验法敏感率最高，为100%/98.9%，Vitek-2法耐药率最高，为8.6%/13.4%，纸片扩散法的中介率最高，为11.9%/46.5%。与微量肉汤稀释法比较，E试验法的基本一致率(EA)和分类一致率(CA)均≥90%，但存在重大误差(VME)，分别为0.4%/1.9%；Vitek-2法EA仅为61.7%，CA为87.4%/72.1%，且大误差(ME)为6.3%/7.4%，无VME；纸片扩散法CA仅为85.9%/46.5%，小误差(mE)为1.9%/2.6%，ME为0.7%/5.6%。结论 辽宁地区绝大多数CRKP对替加环素仍保持较高的敏感性。对于CRKP、E-试验法、Vitek-2仪器法和纸片扩散法均不适合单独检测替加环素敏感性，可考虑联合检测，若结果不一致，均应参考微量肉汤稀释法。
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论文2019, 44(8): 968-974.目的 通过对目前文献的评价，比较碳青霉烯类药物美罗培南(MPEM)与亚胺培南/西司他丁(IPM/CST)在治疗重症感染中的安全性，为临床选择药物提供一定的安全依据。方法 利用计算机检索中国知网全文数据库(CNKI)、维普、万方、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed 5大数据库，收集自1990年以来国内外公开发表的关于MPEM与IPM/CST治疗重症感染的随机对照试验RCTs；剔除不符合纳入标准的文献，提取文献中关于不良反应例数、症状数据并采用Rev-Man 5.3软件对纳入文献进行安全性评价。结果 通过筛选纳入41个文献，整体结果不能说明美罗培南在治疗重症感染中的不良反应发生率比亚胺培南/西司他丁低(Z=1.99, P=0.05)。亚组分析中，在治疗下呼吸道感染时，美罗培南的不良反应发生率低于亚胺培南/西司他丁(Z=2.54, P=0.01<0.05)。在治疗腹腔感染的不良反应发生率无显著性差异(Z=0.79, P=0.43>0.05)。不良反应发生症状显示两者消化系统最多，循环系统、皮肤及注射部分依次。美罗培南引起皮疹多于亚胺培南/西司他丁；而亚胺培南/西司他丁在其他系统中发生的不良反应例数都高于美罗培南。结论 美罗培南与亚胺培南/西司他丁在治疗重症患者时不良反应发生率相当，仅发生在治疗下呼吸道感染时。皮疹的发生美罗培南多于亚胺培南/西司他丁，其他症状都低于亚胺培南/西司他丁。
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论文2019, 44(8): 975-981.目的 系统评价比阿培南对比美罗培南治疗细菌性感染的有效性和安全性。方法 计算机检索Ovid EMBase、Pubmed、Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data，对纳入研究进行筛选，提取数据和评价偏倚风险后，采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入11个RCTs，包括1873例患者。Meta分析结果显示：在临床总有效率[OR=1.55, 95%CI(1.13, 2.13), P=0.007]，细菌清除率[OR=1.65, 95%CI(1.15, 2.38), P=0.007]和总体不良反应发生率[OR=0.67, 95%CI(0.48, 0.92), P=0.01]方面，比阿培南优于美罗培南，差异均具有统计学意义；但两组临床痊愈率[OR=1.24, 95%CI(1.00, 1.52), P=0.05]和不良事件发生率[OR=0.58, 95%CI(0.29, 1.16), P=0.13]无明显差异。漏斗图提示无明显发表偏倚。 结论 基于现有临床证据，与美罗培南相比，比阿培南能有效治疗细菌性感染，降低总体不良反应的发生，安全性更好。
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论文2019, 44(8): 982-985.目的 评价新型糖肽类抗生素B7011对临床分离致病菌所致小鼠败血症的体内抗菌作用。方法 以耐万古霉素屎肠球菌(vanomycin-resistant Enterococci, VRE)、甲氧西林敏感金葡球菌(methicillin sensitive Staphylococcus aureus, MSSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA)感染败血症小鼠为动物模型，经尾静脉注射B7011及万古霉素，比较两药对感染小鼠的保护作用。结果 B7011对MSSA、MRSA、VRE感染小鼠败血症模型有明显保护作用。其ED50分别为0.722、0.193和0.395mg/kg。与万古霉素比较，在MRSA和VRE感染的小鼠败血症模型保护试验中，两药的ED50参数比较P<0.05，有显著差异；在对MSSA感染的小鼠败血症模型保护模型中，两药的ED50参数比较P>0.05，无显著差异。结论 实验结果表明，B7011对革兰阳性菌有很好的抗菌作用，尤其是可以显著降低耐药菌急性感染败血症小鼠的死亡数量，其保护作用明显优于万古霉素。结合体外试验结果，说明B7011有望成为临床上应用于耐药菌感染的，具有较好疗效的新型抗生素。
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论文2019, 44(8): 986-992.目的 初步探索生命早期抗生素干预对小鼠肠道菌群及脑部功能基因表达的影响。方法 8只孕鼠所产新生小鼠作为研究对象，随机分为2组(n=10/组)；自出生起分别投用灭菌水和混合广谱抗生素，共21d。ELISA法检测血清白介素-6，肿瘤坏死因子和皮质酮；HE染色观察肠组织病理学变化；二代测序法检测粪便菌群；实时荧光定量PCR检测海马与前额皮质的部分脑部功能基因mRNA表达情况。结果 相较对照组，抗生素组：①血清白介素-6水平升高(P＜0.05)，皮质酮水平降低(P＜0.05)；②海马区γ-氨基丁酸A型受体α1亚型mRNA升高(P＜0.05)；③结肠隐窝深度降低(P＜0.05)；④粪便菌群多样Shannon指数和Simpson指数降低(P＜0.01, P＜0.05)，变形菌门增高(P＜0.001)，拟杆菌门和厚壁菌门降低(P＜0.05)，副杆菌属降低(P＜0.001)，而奈瑟菌属、颗粒链菌属等均增高(P＜0.001, P＜0.05)。结论 生命早期使用抗生素可引起肠道菌群紊乱，导致小鼠生理状况改变及部分神经化学物质分泌异常，提示生命早期肠道菌群紊乱可能会影响小鼠的脑部功能的正常发育。
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论文2019, 44(8): 993-S1.目的 抗生素的大量使用和肆意排放给人类生存环境和身体健康带来极大危害。制备合理、有效、无二次污染的光催化剂是光催化处理抗生素废水技术的一种重要手段。方法 采用溶胶-凝胶法制备掺杂Ge的改性Ge/TiO2催化剂，分析其在不同环境条件下对废水中环丙沙星(ciprofloxacin, CPLX)的光催化降解效果，探讨不同催化剂浓度、光源、光照时间、pH、水中共存离子Cl-、NO3-浓度，5个因素对环丙沙星降解率的影响。结果 改性Ge/TiO2催化剂具有良好的光催化降解性能，反应符合L-H动力学方程，降解过程表现为伪一级反应。在紫外光下，环丙沙星初始浓度为10mg/L，pH为7.5，催化剂浓度1.5g/L，光照时间150min时，降解率最高。推测了改性Ge/TiO2催化剂光催化机理，反应基本发生在催化剂表面，降解环丙沙星过程主要是自由基反应。结论 在最佳条件下，对环丙沙星降解率达到97.99%。
