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2019年, 44卷, 第11期
刊出日期：2019-11-25
论文
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论文2019, 44(11): 1229-1231.依替米星是我国第一个氨基糖苷类创新药物。为了纪念这一药物在我国成功上市20周年，应中国抗生素杂志社和本期专刊主编陈代杰教授的邀请，作为主要发明人，对这一创新药物研发和产业化的历程，从创新火花的产生，到成为国家重点项目，到产业化的发展历程，进行了简要回顾。
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论文2019, 44(11): 1232-1237.合理使用抗菌药物不仅能有力保护人类珍贵的药物资源，而且可促进感染病患者的规范诊治与健康。患者之间、病原菌之间、感染病之间及抗菌药物之间均存在明显差异，抗菌药物个体化治疗是合理用药的必由之路，关注感染病诊治中的人体、病原体、疾病与药物是个体化治疗的关键，值得临床高度重视。
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论文2019, 44(11): 1238-1243.氨基糖苷类药物是目前临床上推荐治疗多重耐药革兰阴性菌联合治疗药物之一。基于氨基糖苷类药物的药动学/药效学(pharmacokinetics and pharmacodynamics, PK/PD)特性，对其给药方案进行优化，以提高其临床疗效，减少细菌耐药性的发生，并降低该类药物耳肾毒性发生，越来越引起临床的关注。为此本文通过查阅国内外的相关文献，对氨基糖苷类药物的PK/PD特点及其临床应用进行综述。
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论文2019, 44(11): 1244-1255.本文首先概述临床常用氨基糖苷类抗生素的化学结构、来源、分类等基本信息；然后对氨基糖苷类抗生素现行国内外主要药典标准进行评述，对不足之处提出改进建议；再重点介绍氨基糖苷类抗生素“杂质谱”研究最新进展；最后作者对氨基糖苷类抗生素质量控制发展方向进行展望。
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论文2019, 44(11): 1256-1260.近年来，为了避免氨基糖苷类抗生素的全身给药方式存在较强的毒副作用，氨基糖苷类抗生素的新型药物递送系统正有望成为临床应用的新手段，其研发已为目前抗生素领域的热门研究课题。本文主要综述了氨基糖苷类抗生素各类新剂型在临床的应用研究，以期为日益增长的细菌耐药性问题和氨基糖苷类抗生素临床新用途提供解决思路。
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论文2019, 44(11): 1261-1274.作为曾经治疗细菌感染的一线临床药物，氨基糖苷类抗生素在人类与病源微生物的抗争中作出了不可磨灭的巨大贡献，也成就了这一类抗生素的辉煌。虽然，伴随着其耳毒性和肾毒性等毒副作用，以及日益严重的耐药性的严峻挑战，但借助现代科学技术的发展和认知水平的提高，氨基糖苷类抗生素许多不曾被了解的新的生物活性也正不断地丰富和拓展着它新的潜能，使之依然成为人类医药宝库中不可或缺的重要一员。基于此，本文从分子遗传学、生物化学及结构生物学角度对常见的天然和化学半合成氨基糖苷抗生素生物合成的研究进展进行简要的概述。
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论文2019, 44(11): 1275-1282.抗生素的定义，首先来自于20世纪40年代链霉素的发现。在随后的几十年中，其他氨基糖苷类抗生素家族被大量发现并广泛应用，一度成为抗革兰阴性菌感染的首选抗生素。但由于其毒副作用较大，并且细菌对其不断产生耐药性，加上其他结构类别的新型抗生素的不断发现，使其一度几乎退出历史舞台。然而随着多重耐药细菌引起的感染率急剧上升，人们开始关注氨基糖苷类抗生素作为几种重要的治疗革兰阴性病原体的方案之一，并且发掘了其在治疗感染性疾病、艾滋病和遗传性疾病的潜力，使这个“老牌”抗生素重焕生机。
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论文2019, 44(11): 1283-1287.氨基糖苷类抗生素作为一种杀菌性抗菌药物，具有抗菌谱广、杀菌完全等特点，其作用机制主要是通过抑制细菌蛋白质的合成而杀死细菌。随着新技术、新方法的应用，杀菌性抗生素普遍性地通过产生羟基自由基杀死细菌及其他作用途径也被挖掘。本文简要综述氨基糖苷类抗生素的作用机制，并对新型氨基糖苷类抗生素的开发进行展望。
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论文2019, 44(11): 1288-1294.氨基糖苷类抗生素是较早应用于细菌性感染治疗的一类抗生素。随着新技术、新方法的应用，研究发现该类抗生素可以抑制提前终止密码子(PTC)，用于治疗由无义突变引起的囊性纤维化，Duchenne肌营养不良症，Usher综合症以及Hurler综合征等遗传性疾病。另外，除了干扰遗传密码的翻译外，氨基糖苷类抗生素在体外还能抑制几种核酶的活性，包括第一组内含子自我剪接酶、RNase P和人类免疫缺陷病毒(HIV)。本文从氨基糖苷类抗生素作用机制及应用两方面综述了其拓展研究进展。
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论文2019, 44(11): 1295-1299.对新型氨基糖苷类抗生素合成中(本文阐述的是阿米卡星合成中的2个中间体，而非新型氨基糖苷类抗生素)的两个重要中间体进行结构确证和核磁定量。采用13C NMR、1H NMR、1H 1H-COSY、HMBC和MS对化合物1和化合物2进行了结构确证，并分别以马来酸和甲酸钠为内标物、D2O为溶剂，通过比较马来酸δ6.23ppm内标峰和化合物1δ5.05ppm、δ5.66ppm定量峰面积，以及甲酸钠δ8.36ppm内标峰和化合物2 δ2.00ppm、δ5.72ppm定量峰面积计算化合物1和化合物2的含量。化合物1为3-氨基-3-脱氧-α-D-葡吡喃糖基-(1→6)-[2,3,4,6-四脱氧-2,6–二氨基-α-D-赤式-己吡喃糖基-(1→4)]-1-N-[(2S)-4-氨基-2-羟基-1-氧丁基]-2-脱氧-D-链霉胺，化合物2为3-氨基-3-脱氧-α-D-葡吡喃糖基-(1→6)-[2,3,4,6-四脱氧-2,6–二氨基-α-D-赤式-3-烯-己吡喃糖基-(1→4)]-1-N-[(2S)-4-氨基-2-羟基-1-氧丁基]-2-脱氧-D-链霉胺，化合物1和化合物2的含量分别为64.98%和75.38%。化合物1和化合物2是2-脱氧链霉胺取代衍生物，采用氢核磁共振内标法可快速、准确地型氨基糖苷类抗生素合成过程中无商品化标准品的重要中间体进行定量分析。
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论文2019, 44(11): 1300-1306.目的 探索用大孔吸附树脂层析法及盐析结晶法精制纯化硫酸依替米星起始物料—庆大霉素C1a成品(HPLC纯度91%~93%)，从而减少由起始物料引入依替米星杂质的水平。方法 以庆大霉素C1a吸附量和庆大霉素C1a纯度为指标，考察大孔吸附树脂纯化庆大霉素C1a的吸附性能和洗脱参数；以盐析后庆大霉素C1a样品纯度和盐析收率为指标，考察盐析工艺最佳温度、溶剂、酸的添加量及酸的种类。结果 获得较优的树脂NM200，获得较优的解析液pH值为2.0和流速0.5BV/h。经过优化后，纯化收率从65%提高至74%。通过盐析结晶条件筛选和优化，确定室温先加溶剂后加硫酸(pH6.5)和甲醇与乙醇1:2的条件较优，优化后获得的庆大霉素C1a纯度达到98.2%，收率大于93%。研究了多种无机酸盐析结晶的情况，发现磷酸、硫酸和碳酸条件下能析出白色固体。结论 通过比较大孔吸附树脂和盐析结晶的纯化连接，组合纯化后获得的庆大霉素C1a游离碱纯度大于99.0%，比纯化前样品提高6%以上，收率大于70%。
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论文2019, 44(11): 1307-1311.近年来，细菌耐药问题引起各国和全社会的高度关注，氨基糖苷类抗生素作为临床使用的重要抗菌药物再度成为药物研究及临床应用关注的焦点。本文旨在探讨氨基糖苷类抗生素创新研究与发展的机遇。通过文献调研和PDB药物综合数据库检索的方法对氨基糖苷类抗生素的临床价值、安全性等方面进行综述，综合分析了近年来该类药物研发与市场现状，强调了以Plazomicin为代表的新型氨基糖苷类抗生素的良好抗菌活性和低耐药性。氨基糖苷类抗生素的临床价值正在被重新发掘。
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论文2019, 44(11): 1312-1315.目的 使用微量稀释法和E-test法分析肠杆菌科细菌对多黏菌素B体外敏感性，评估E-test法多黏菌素B药敏条在临床药敏检测中的价值。方法 收集了887株临床肠杆菌科细菌，同时采用E-test法和微量稀释法进行体外药敏试验，考察两种方法的一致性，针对不一致的进行复测，复测仍不一致者判为不一致，对两种检测方法进行统计学分析。结果 887株菌的平行检测中，842株用药敏条和微量稀释法测定MIC值在|±1|个稀释倍数的范围内，有45株菌的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)值超出了此范围，复测有8株菌的MIC值回到了|±1|个稀释倍数的范围内，即纠正后的EA(essential agreement)%为95.94%(851/887)。肠杆菌科内按照种属分析，EA值最高的为沙门菌属的97.09%(100/103)，EA最低的为其他属肠杆菌的94.03%(126/134)，统计学分析，不同属间无显著性差异。结论 多黏菌素B药敏条用于肠杆菌科细菌检测药敏检测所测定的MIC值判定结果准确可靠，与CLSI推荐的微量稀释法的符合率在94%以上，能满足临床和实验室药敏检测需求。
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论文2019, 44(11): 1316-S1.目的 考察多药耐药基因1(MDR1)的基因多态性在中国南方人群中的分布，明确其对美罗培南稳态血药浓度的影响及临床疗效的相关性。方法 纳入101例美罗培南治疗的患者，用高效液相色谱法测定美罗培南稳态血药浓度，聚合酶链式反应(PCR)和DNA测序技术检测基因分型。比较MDR1 C3435T(rs1045642)不同基因型对美罗培南稳态血药浓度及临床疗效的影响。结果 101例患者中，浓度达到5~20μg/mL的比例为34.9%，5~10μg/mL与10~20μg/mL浓度范围美罗培南的临床有效率(83.3%, 91.7%)显著高于5μg/mL以下浓度范围(44%)(P<0.05)，同时5~10μg/mL与10~20μg/mL浓度范围美罗培南的临床有效率无显著差异(P＞0.05)。MDR1 C3435T突变型和野生型患者的美罗培南浓度、浓度/剂量比及临床疗效无显著差异(P＞0.05)。结论 MDR1 C3435T基因突变可能与患者美罗培南稳态血药浓度及临床疗效无关。
