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2020年, 45卷, 第1期
刊出日期：2020-01-25
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论文2020, 45(1): 1-8.结核病病例一般集中在发展中国家。抗结核领域一直以来未受到学术界和制药企业的关注，随着多药耐药结核病和广泛耐药结核病不断出现，以及艾滋病患者感染结核杆菌的病例逐渐增加，抗结核药物的研究已成为药物研发领域中的一个热点。本文系统地总结了已上市抗结核药物及正处在研发阶段的新型化学实体，根据其作用机制划分为4个大类，同时结合近期文献报道对其作用机制进行了简要阐述。在过去40年中，只有两种全新作用机制的新药：贝达喹啉与德拉马尼上市，以ATP合成酶抑制剂为代表的具有新型作用机制的药物将有望成为抗结核药物研发的重点。
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论文2020, 45(1): 9-15.目的 简述瑞典抗生素耐药性应对战略的机构设置、分工协作模式、应对措施，为我国抗生素耐药治理提供建议。方法 检索并梳理国内外关于瑞典抗生素耐药性应对战略文献。结果 瑞典抗生素耐药性应对战略包括：从国家和地方层面开展工作，建立抗生素使用监测体系，监测细菌耐药性趋势，设定抗生素处方量上限，预防医院感染，减少动物用抗生素，增加公众抗生素耐药性知识。结论 我国可以借鉴瑞典抗生素耐药性应对战略经验, 设立专门管理机构负责抗生素耐药治理工作；建立全国性监测网络；管理畜牧业抗生素使用；通过宣传教育规范公众及专业人员用药行为。
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论文2020, 45(1): 16-25.伏立康唑是目前临床用于治疗一些真菌感染的首选药物，其药动学复杂多变且受多种因素的影响。本文阐述了影响伏立康唑代谢的重要因素，包括药物相互作用、CYP2C19的基因多态性、炎症状态；总结了各国指南中对伏立康唑TDM指征、有效浓度范围、剂量调整等方面的推荐；并对不同人群中伏立康唑应用的研究进行了探讨。本文旨在推进伏立康唑个体化给药。
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论文2020, 45(1): 26-32.目的 制备靶向铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)III型分泌系统组件蛋白PcrV的scFv-Fc形式的单克隆抗体MFa，并研究其体外对铜绿假单胞菌生物膜形成及细胞黏附和侵入的影响。方法 将编码MFa的DNA序列合成后，插入到真核表达载体中，获得重组质粒，再采用聚乙烯亚胺(PEI)将质粒转染HEK293E细胞并获得瞬时表达；表达的产物通过HiTrap MabSelect SuRe柱进行纯化，所得到的抗体采用SDS-PAGE分析纯度，采用BCA法测定蛋白浓度。为了检测MFa抗体与PcrV抗原的亲和力，对PcrV抗原进行表达纯化，方法是将PcrV目的序列插入到pET28a表达载体中，转化E. coli BL21(DE3)获得宿主菌，在0.5mmol/L IPTG 15℃的条件下诱导过夜，并通过His-Tag标签进行亲和纯化。对于纯化的MFa抗体与PcrV抗原通过Western blot、ELISA、SPR(表面等离子共振)研究抗体与抗原的亲和力，并研究抗体体外对生物膜形成的影响，对铜绿假单胞菌黏附与侵入HeLa细胞的影响。结果 MFa抗体在HEK293瞬转系统成功获得表达与纯化，且对PcrV蛋白具有较好的亲和活性，KD值为492.2nmol/L。功能实验证实，MFa抗体能够降低铜绿假单胞菌生物膜的形成，降低铜绿假单胞菌对HeLa细胞黏附与侵入作用。结论 靶向PcrV的scFv-Fc抗体MFa具有对铜绿假单胞菌引起的感染的潜在效用，具有进一步开发为抗铜绿假单胞菌治疗药物的价值。
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论文2020, 45(1): 33-37.目的 进一步提高辅酶Q10发酵生产水平。方法 对类球红细菌RQ17-296进行ARTP(常压室温等离子体)等离子与对氨基苯甲酸和叠氮化钠复合处理。结果和结论 经大量筛选，得到了辅酶Q10高产突变株RQ18-211，其遗传性状稳定，发酵效价达2561μg/mL，比出发菌株RQ17-296(2000μg/mL)提高了28%。在5L发酵罐中，通过控制通气量、搅拌转速和物料的流加方式后，辅酶Q10的产量明显提高，达到3250μg/mL，将原始工艺的产量提高了26.9%。
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论文2020, 45(1): 38-41.以一株雄烯二酮产生菌RADy17-22为出发菌株，先用常温室压等离子(ARTP)处理90s，再用紫外(UV)照射50s，其致死率为98.6%，正突变率为62.3%。最终选育出3株雄烯二酮高产突变株RAD17-35、RAD17-56和RAD17-79，其产雄烯二酮的能力分别较出发菌株提高了45.3%、60.9%和67.2%，经斜面接种连续传代5次，遗传性状稳定。ARTP和UV复合诱变是一种有效的育种方法。
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论文2020, 45(1): 42-48.目标 合成系列噁三唑类NO供体型他汀衍生物并进行体外活性评价。方法 选用噁三唑类NO供体分别与阿托伐他汀和辛伐他汀通过酯化进行偶联。结果 设计合成了5个噁三唑类NO供体和5个该类NO供体型他汀衍生物。结论 通过部分目标化合物体外活性测定，表明它们具有良好的NO释放活性。
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论文2020, 45(1): 49-52.目的 评价林可霉素利多卡因凝胶的质量现状并分析存在问题。方法 按照2018年评价性抽验计划总体要求，采用法定检验方法进行样品检验，并结合探索性研究进行统计分析，对林可霉素利多卡因凝胶的质量现状进行评价。结果 共抽取样品214批次，按国家标准检验不合格率为0.5%。探索性研究显示个别生产企业盐酸利多卡因的含量较低，部分生产企业防腐剂使用过量，个别生产企业处方中未添加防腐剂。结论 林可霉素利多卡因凝胶法定检验合格率较好，但仍存在一些问题，建议企业对处方的抑菌效力进行评价，加强工艺控制，建议进一步完善质量标准，加强监管。
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论文2020, 45(1): 53-57.目的 对一次注射剂无菌检查阳性结果进行溯源。方法 采用16S rDNA序列分析法对污染菌A1和污染调查中采集的16株葡萄球菌进行鉴定和同源性分析，并将分析结果用脉冲场凝胶电泳进行验证。结果 A1的鉴定结果为科氏葡萄球菌；科氏葡萄球菌科氏亚种菌株的核糖体16S亚基序列完全相同；结合PFGE分析显示A1来自无菌检查使用的隔离器污染。结论 制药企业可以使用16S rDNA序列分析法进行生产和检验中污染菌的鉴定和溯源，但对于与如科氏葡萄球菌科氏亚种一样核糖体16S亚基序列完全相同的菌株，需要结合其他同源性分析方法进行最终的判定。
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论文2020, 45(1): 58-68.目的 对2014—2017年四川省儿童患者(≤14岁)的主要病原菌及耐药性进行分析，为临床抗生素的合理使用提供依据。方法 2014—2017年四川省耐药监测网成员单位对儿童临床分离的病原菌进行鉴定，采用纸片扩散法或自动细菌鉴定系统测定细菌的耐药性，所有上报数据经WHONET5.6软件进行汇总、处理和分析。结果 2014—2017年，四川省儿童组革兰阳性菌分离率占前3位的分别为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌。革兰阴性菌中占前3位的细菌分别是大肠埃希菌、流感嗜血菌和肺炎克雷伯菌。分离的病原菌主要来自痰液，占70.6%~74.3%。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌从21.5%上升到24.8%。耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌先升后降，2014年为69.4%，2015至2017年从81.7%降至78.2%，未检出对耐万古霉素、利奈唑胺的葡萄球菌属菌株。对耐万古霉素的粪肠球菌从0.9%降至0。非脑脊液分离的耐青霉素的肺炎链球菌检出率范围为1.1%~3.2%。耐亚胺培南铜绿假单胞菌近3年呈下降趋势，从10.2%降至6.6%，略高于2014年6.1%；耐亚胺培南鲍曼不动杆菌的检出率从46.1%降至14.7%。耐亚胺培南大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的检出率分别从0.4%升至1.1%，1.5%升至7.7%。头孢噻肟耐药大肠埃希菌从47.9%降至39.9%。耐氨苄西林流感嗜血菌从40.9%上升至69.4%。结论 近4年来，对耐亚胺培南的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及耐氨苄西林流感嗜血菌都呈上升趋势，应加强临床抗生素合理应用的管理，减少或延缓耐药株的出现。
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论文2020, 45(1): 69-72.目的 利用数学模型拟合金黄色葡萄球菌(金葡菌)在不同喹诺酮类药物的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)倍数浓度下的生长曲线，求得关键的药效学参数，为抗菌药物的PK/PD研究提供支持。方法 获得3种喹诺酮类药物-西他沙星、莫西沙星和左氧氟沙星，在不同MIC值下的细菌生长曲线，利用非线性混合效应估计(nonlinear mixed-effect estimation, NLME)数学模型进行了拟合。结果 所建立的模型可以对不同药物MIC值下的生长曲线进行拟合，并可获得主要的药效学参数，包括PK/PD指数、PK/PD靶值。 结论 所选择的数学模型可以用于拟合金葡菌在不同药物浓度下的生长曲线，得到的PK/PD(AUC/MIC)靶值，且与采用其他方法所获得的结果具有可比性。
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论文2020, 45(1): 73-77.目的 探究ε-聚赖氨酸(ε-poly-L-lysine, ε-PL)对鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii, Ab)生长和生物膜形成的影响；ε-PL对鲍曼不动杆菌抗菌机制的初步研究。方法 以鲍曼不动杆菌ATCC19606和鲍曼不动杆菌临床分离株为实验菌株，参考CLSI-M100文件中微量肉汤稀释法测定最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)和最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration, MBC)，吸光度法测定鲍曼不动杆菌ATCC19606的生长曲线。通过结晶紫染色检测ε-PL对Ab生物膜形成的影响。比较测定药物处理前和药物处理后菌体丙二醛(MDA)和活性氧(ROS)含量。结果 ε-PL对ATCC19606和临床菌株的MIC均为4.096mg/mL，MBC均为8.192mg/mL。随着ε-PL浓度的增加，鲍曼不动杆菌的生长和生物膜的抑制作用越来越明显。 从抑菌-时间曲线结果来看，ε-PL在6h时明显抑制了鲍曼不动杆菌ATCC19606的浮游菌。鲍曼不动杆菌使用ε-PL作用后MDA和ROS含量升高。结论 ε-PL可有效抑制鲍曼不动杆菌的生长和生物膜的形成。使用ε-PL作用后可以使鲍曼不动杆菌菌体内产生大量ROS和MDA，提示ε-PL可能通过氧化作用发挥抑菌效果。
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论文2020, 45(1): 78-82.目的 调查健康学龄前儿童咽部定植菌携带情况及药敏结果，为临床合理用药提供理论依据。方法 采集市区某公立幼儿园首次入托的119名健康学龄前儿童咽拭子标本进行细菌培养，分析定植菌携带情况及耐药性结果。 结果 119名健康学龄前儿童咽部定植菌种类最多5种，最少0种，平均(3.36±0.79)种。其中108名儿童半定量培养分离出中等量(++)以上细菌菌株135株，主要为草绿色链球菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血菌。药敏试验显示常见细菌对红霉素、四环素、复方磺胺甲噁唑、克林霉素等临床常用抗生素均有较高的耐药率。结论 本地区健康学龄前儿童咽部定植菌以条件致病菌为主，多数为多种菌混合定植，对临床常用抗生素均有较高耐药性，规范儿童上呼吸道感染抗生素的使用至关重要。
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论文2020, 45(1): 83-86.目的 应用蒙特卡洛模拟(MCs)评价中国成人开颅术后脑膜炎患者持续静脉输注万古霉素(VAN)治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的给药方案。方法 搜集我国开颅术后脑膜炎感染患者的群体药动学参数，以及成都区域VAN对MRSA的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)值和其分布频率，MCs 10000例次后得到对应的目标获得概率(PTA)与累计反应分数(CFR)。结果 当MIC为0.03mg/L时予1g/d VAN即可达到满意的抗菌活性；当MIC为0.06mg/L时予1.5g/d VAN即可达到满意的抗菌活性；当MIC为0.12mg/L时予3g/d VAN可达到相对满意的抗菌活性(PTA＞90%)；但当MIC为0.25~2mg/L时即使予3g/d也不能达到满意的抗菌活性；各给药方案的CFR均小于90%。结论 开颅术后治疗MRSA脑膜炎感染采用持续静脉输注常规给药剂量(2g/d)的VAN可能偏低，经验性持续静脉输注VAN可考虑联合用药或改用其他给药途径方式。
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论文2020, 45(1): 87-91.目的 观察人β-防御素2(hBD2)对肺炎链球菌(SP)感染人肺腺癌细胞(A549)细胞凋亡的影响。方法 建立SP感染A549细胞模型，hBD2以10、20和30ng/mL的浓度梯度干预该模型，观察细胞形态变化，CCK-8法检测细胞活力，qRT-PCR检测细胞Bax、Bcl-2及caspase-3mRNA表达，免疫细胞化学法检测细胞Bax、Bcl-2蛋白的表达。结果 SP感染引起A549细胞皱缩、空泡化，hBD2一定程度上保护细胞活力，抑制Bax表达，上调Bcl-2的表达。结论 hBD2对SP感染的A549细胞凋亡具有保护作用。
