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2020年, 45卷, 第08期
刊出日期：2020-08-25
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论文2020, 45(08): 733-737.目的 分析中国药典气体灭菌法质量标准与国外药典的差异以及对现状的思考，探索进一步提高和完善中国药典气体灭菌法标准的路径。方法 将美国药典、欧洲药典、日本药局方与中国药典收载的气体灭菌法质量标准进行比对，同时采取参阅其他文献和企业调研的方式展开研究。结果 中国药典与国外药典在气体灭菌法的质量控制上整体要求是一致的，但在一些方面还存在一定的差异性，如气体灭菌法的定义和范畴、生物指示剂的菌株种类和编码、物理化学指示剂的分类和异常说明、验证方法、灭菌剂残留的解析和检测等，需要通过充分的技术评估和可行性分析来逐步完善；此外我国大部分企业的硬件水平差距较为明显，如气体浓度探头的使用、灭菌柜循环系统的配备、热解析室的建立等，其根源很大程度上在于企业成本和发展观念的制约。结论 应根据我国实际情况，进一步完善我国气体灭菌法的国家标准，同时以提高技术标准为依托，推动我国气体灭菌企业转变思维模式和观念，不断优化工艺，提高整体行业水平。
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论文2020, 45(08): 738-744.随着抗生素耐药菌出现，新型抗生素的需求日益增加。奥利万星是近年来新上市的新型半合成糖肽类抗生素，用于敏感革兰阳性菌，包括(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSIs)的治疗，其优点为对耐药菌有效、半衰期长、给药方便等。本文主要对奥利万星的抗菌活性，奥利万星中间体的生物合成途径、化学结构、菌株选育等最新研究进展进行综述，为高产菌株的基因工程改造及产品开发提供指导。
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论文2020, 45(08): 745-750.纳米银因其对致病菌具有广谱、高效和不易产生耐药性等抗菌特点而被广泛使用。本文对纳米银抗菌机理的研究进展及其在医疗、环境、纺织和食品等领域的抗菌应用进行了综述，并对存在的问题和发展趋势进行了阐述和展望。
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论文2020, 45(08): 751-755.光滑念珠菌是亚洲第三或第四种最常见的侵袭性念珠菌病的病原体，占念珠菌血流感染的29%，其形成生物膜的能力被认为是最重要的毒力因子之一。光滑念珠菌生物膜的形成与医院感染的发病率和病死率高度相关。但是，对光滑念珠菌生物膜的研究少且分散。为此，本文将从环境因素、基因调控、抗性和抗性机制等多方面对光滑念珠菌生物膜进行综述。
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论文2020, 45(08): 756-762.目的 探究可口革囊星虫体腔液的抗菌特性。方法 以7种常见菌(大肠埃希菌、腐败希瓦菌、副溶血性弧菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、溶壁微球菌)为受试菌，以生长曲线为指标，研究了可口革囊星虫体腔液和体腔细胞破碎液的抗菌效果；并测定了可口革囊星虫体腔液的抗菌稳定性；并通过葡聚糖凝胶柱层析对体腔液进行了分离纯化。结果 可口革囊星虫体腔液对大肠埃希菌、腐败希瓦菌、副溶血性弧菌3种革兰阴性菌有显著的抑制作用(P<0.05)，而体腔细胞破碎液则无。紫外线照射会降低其抗菌活性； 30℃时抗菌活性最高；Cu2+、Zn2+对抗菌活性具有促进作用，Pb2+、Al3+、K+、Ca2+能够抑制抗菌活性；同时中性条件下抗菌效果最好；并对蛋白酶K和胰凝乳蛋白酶较敏感。分离纯化得到了两个蛋白峰a和b，其中b峰具有明显的抗菌活性其分子量在10~15kD之间。
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论文2020, 45(08): 763-768.目的 mTOR信号通路在Aβ诱导的神经退行性病变中起重要作用，mTOR抑制剂雷帕霉素具有潜在治疗作用。研究含噻唑侧链的雷帕霉素新衍生物FIM-X7对N2a-APP695细胞表达Aβ的影响，探讨FIM-X7在阿尔茨海默症的应用前景。方法 ELISA方法检测FIM-X7对N2a-APP695细胞表达Aβ40和Aβ42的影响，Western-blot检测FIM-X7对N2a-APP695细胞表达自噬相关蛋白和mTOR信号通路的影响，淋巴细胞转化实验测定FIM-X7的免疫抑制活性，MTT法检测FIM-X7对N2a-APP695细胞增殖的影响，流式细胞术分析FIM-X7对N2a-APP695细胞凋亡的作用。结果 FIM-X7通过抑制mTOR信号通路、降低自噬相关蛋白ULK1的磷酸化，促进细胞自噬进而降低N2a-APP695表达Aβ的水平；其对N2a-APP695细胞内Aβ40和Aβ42的作用效果与雷帕霉素相当。此外，FIM-X7几乎没有细胞毒性，对ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞转化的抑制活性仅为雷帕霉素的1/5000。结论 雷帕霉素新衍生物FIM-X7具有降低N2a-APP695细胞表达Aβ40和Aβ42的作用，且具有比雷帕霉素更低的细胞毒性和免疫抑制活性，因此可能在阿尔茨海默症的治疗上具有进一步研究的价值。
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论文2020, 45(08): 769-774.目的 Streptomyces toxytricini FIM-17-16菌株生物合成利普斯他汀发酵条件的优化。方法 采用单因素试验和正交设计实验相结合的方法，优化Streptomyces toxytricini FIM-17-16发酵培养基和发酵参数。结果 确定了适宜发酵培养基配方和发酵参数：葵花籽油7%，甘油2%，黄豆粉3.25%，麸皮1%，卵磷脂1%，硫酸锌0.01%，碳酸钙0.08%，初始pH自然，装料系数80mL/500mL，种龄20h，接种量15%，摇床转速230r/min，发酵温度28℃，发酵时间168h，产利普斯他汀的水平达到了9667μg/mL，提高了20.6%，发酵周期缩短24h。结论 经过优化发酵条件，S. toxytricini FIM-17-16生物合成利普斯他汀能力大幅提高，为该菌株的工业化生产奠定了基础。
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论文2020, 45(08): 775-780.目的 采用自建的方法测定头孢克肟颗粒中杂质A~F相对于头孢克肟的校正因子，以确定最佳的定量方式，提高头孢克肟颗粒有关物质测定结果的准确度。方法 采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以0.1%四丁基氢氧化铵溶液(用磷酸调pH至6.0)为流动相A，乙腈为流动相B，等度洗脱。柱温40℃，检测波长254nm。分别对各杂质的校正因子进行测定，并将测定结果和主成分自身对照法及外标法进行对比。结果 头孢克肟与相邻杂质及各已知杂质之间的分离均良好，头孢克肟、杂质A~F在0.5μg/mL浓度范围内线性关系均良好(r＞0.996)，杂质A~F的校正因子分别为2.7、1.1、1.1、1.0、1.0和1.1。按加校正因子的自身对照法计算，3批样品杂质A分别为0.46%、0.51%和0.50%，杂质B分别为0.07%、0.06%、0.07%、杂质E均为0.09%、0.10%、0.09%，杂质C、杂质D、杂质F均未检出，其他单个最大杂质均小于0.1%，总杂质分别为0.81%，0.67%和0.65%；按外标法计算，3批样品杂质A分别为0.48%、0.54%和0.52%，杂质B分别为0.07%、0.06%和0.07%，杂质E分别为0.09%、0.10%和0.09%，杂质C、D、F均未检出，其他单个最大杂质均小于0.1%，总杂质分别为0.83%、0.70%和0.67%。两种计算方式无明显区别，杂质的定量方式以加校正因子的主成分自身对照法为宜。结论 通过对各已知杂质校正因子的测定，无需持续提供杂质对照品，即可准确测定头孢克肟颗粒的有关物质，本法操作简单，结果准确可靠，可为该抗生素药物其他剂型有关物质的定量方法改进提供参考。
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论文2020, 45(08): 781-785.
本文以Bi(NO3)3.5H2O、KBr和硅藻土为原料，采用直接水解法制备了BiOBr/硅藻土复合光催化剂。以四环素为目标降解污染物, 探讨了制备得到的催化剂用量，pH值和光源种类对四环素光催化去除效率的影响，同时结合反应动力学对四环素光催化降解过程进行了深入探讨。结果表明：在四环素初始浓度为30mg/L,催化剂投加量为0.10g，pH值为6和50W LED紫光灯照射的最优条件下，反应50min后四环素降解率达到91.3%，光催化反应过程更符合二级反应动力学规律。 -
论文2020, 45(08): 786-790.目的 探究米诺环素光催化降解条件，有利于水环境中米诺环素的防治。方法 米诺环素是一种新型污染物。自然光条件下米诺环素与可见光没有明显的响应，在体系中加入TiO2光敏剂，米诺环素可发生显著的可见光降解。通过研究TiO2的用量，米诺环素的浓度，溶液中的金属离子对TiO2可见光降解米诺环素的影响。结果 TiO2诱导下的光催化降解可有效的去除水环境中的米诺环素，pH3，温度为75℃，米诺环素的初始浓度为20mg/L，TiO2的浓度为1.0g/L时米诺环素降解率最高，最高降解率为78%。结论 TiO2能够有效的降解废水中的米诺环素，为此类废水的净化提供方法。
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论文2020, 45(08): 791-797.目的 制备空间立构pH敏感喜树碱新型纳米胶束，对其进行质量评价，并考察了胶束的体外抗肿瘤活性。方法 采用透析法制备载喜树碱纳米胶束，响应面法优化其处方工艺，分别用扫描电子显微镜和动态激光散射仪表征其形貌、粒径及粒度分布，采用透析法测定其体外释放行为，并通过细胞活力试验考察其体外抗肿瘤活性。结果 优化得到载药胶束最佳处方工艺为：喜树碱与载体的质量比为26.5:100，搅拌时间为15.5h，透析时间为8h。载药胶束呈球状，粒径(170.4±28.49)nm，PDI为0.236；包封率78.31%，载药量23.55%；体外释放兼具缓释和pH敏感性双重效果。载药胶束和CPT对于Hela细胞的IC50值分别为1.75和4.64μg/mL，而两者对于MCF-7细胞的IC50值分别为5.41和12.78μg/mL。结论 成功制备得到一种新型空间立构pH敏感喜树碱纳米胶束，提高了喜树碱的水溶性及稳定性，并且该胶束具有良好的体外肿瘤抑制效果。
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论文2020, 45(08): 798-803.目的 分析不同病程慢性阻塞性肺疾病(COPD)并发下呼吸道感染病原菌分布及其耐药性。方法 收集甘肃医学院附属医院2015年1月—2019年3月检出病原菌的COPD患者623例，根据COPD病程长短分为长病程组(＞10年)和短病程组(≤10年)，比较两组病原菌分布及耐药性情况。结果 长病程组和短病程组分别纳入281例和342例患者，各病程组病原菌均以革兰阴性菌为主。长病程组的革兰阴性菌和真菌分离率高于短病程组(P<0.05)。长病程组鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、产ESBLs菌株和CRE菌株的分离率均高于短病程组(P<0.05)。长病程组的病原菌对常见抗菌药物耐药率均高于短病程组。长病程组中，肺炎克雷伯菌对美罗培南耐药率最小(32.79%)，鲍曼不动杆菌对所有抗菌药物耐药率均大于50%，金黄色葡萄球菌对美罗培南和替加环素的耐药率小于30%；短病程组中，肺炎克雷伯菌对美罗培南、亚胺培南和莫西沙星的耐药率小于30%，鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南的耐药率为30%左右；金黄色葡萄球菌对亚胺培南、美罗培南和替加环素的耐药率小于30%。两组均未分离出对万古霉素、利奈唑胺耐药的金黄色葡萄球菌。两组的白念珠菌对氟康唑耐药率较高，对伏立康唑和两性霉素B耐药率较小。结论 慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的病原菌以革兰阴性菌为主，病原菌构成及耐药性与COPD病程存在相关性，长病程组多重耐药菌株和真菌检出率高，耐药形式严峻。
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论文2020, 45(08): 804-809.目的 了解我院2013—2018年不同重症监护病房(ICU)耐碳青霉烯肠杆菌(CRE)流行变迁情况及耐药特征，为重点科室CRE防控及治疗提供理论依据。方法 采用Phoenix-100、VITEK 2 Compact全自动细菌鉴定/药敏系统，联合纸片扩散法(K-B法)检测耐药性，WHONET 5.6及SPSS 22.0软件统计分析数据。结果 2013—2018年我院各ICU共检出CRE菌株1366株，以肺炎克雷伯菌(85.5%)为主，且逐年增多。心脏外科重症监护(CICU)及新生儿重症监护病房(NICU)CRE检出率小于10%。而中心重症监护病房(ICU)、神经重症监护病房(NSICU)及呼吸重症监护病房(RICU)的CRE检出率分别高达41.07%、48.37%及52.54%，且呈逐年升高趋势。CRE标本来源中以下呼吸道标本(58.93%)为主，其次为血液来源，占14.42%。下呼吸道来源及血液来源的CRE菌株在不同ICU中的构成比均存在差异(P<0.0001)。NSICU及冠心病重症监护病房(CCU)下呼吸道CRE比例最高，分别为78.53%及75.81%。血液来源的CRE构成比最高的病区为儿童重症监护病房(PICU)，占22.45%。CRE尚未出现替加环素耐药，对多黏菌素罕见耐药。对阿米卡星、复方磺胺甲噁唑耐药率分别为68.81%和57.43%，对其他药物耐药率均大于85%。结论 CRE总体检出率呈升高趋势，其暴发式增长集中在2014—2015年，并以耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)增长为主。不同ICU的CRE检出率差异高达5倍且下呼吸道及血液来源CRE构成比存在差异。不同ICU应针对性的采取感染预防措施进行防控。
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论文2020, 45(08): 810-813.目的 探讨糖尿病足感染与尿微白蛋白水平的相关性。方法 随机选取2016年1月—2018年12月于我院内分泌科住院并确诊为糖尿病足患者79例，根据是否感染病原微生物分为感染组和非感染组，分析病原菌分布、抗菌药物敏感性及尿微白蛋白水平。结果 79例研究对象，23例培养阴性，余共培养分离出病原菌62株，革兰阴性菌32株(51.61%)，革兰阳性菌28株(45.16%)，真菌2株(3.22%)，革兰阳性菌对万古霉素和利奈唑烷敏感率最高，革兰阴性菌对头孢吡肟、亚胺培南、头孢他啶、厄他培南敏感率最高。感染组尿微白蛋白水平高于非感染组，差异具有统计学意义。结论 糖尿病足感染病原菌种类较多，感染性糖尿病足患者以革兰阴性菌为主。尿微白蛋白水平升高可能与糖尿病足感染有关。
目的 探讨糖尿病足感染与尿微白蛋白水平的相关性。方法 随机选取2016年1月—2018年12月于我院内分泌科住院并确诊为糖尿病足患者79例，根据是否感染病原微生物分为感染组和非感染组，分析病原菌分布、抗菌药物敏感性及尿微白蛋白水平。结果 79例研究对象，23例培养阴性，余共培养分离出病原菌62株，革兰阴性菌32株(51.61%)，革兰阳性菌28株(45.16%)，真菌2株(3.22%)，革兰阳性菌对万古霉素和利奈唑烷敏感率最高，革兰阴性菌对头孢吡肟、亚胺培南、头孢他啶、厄他培南敏感率最高。感染组尿微白蛋白水平高于非感染组，差异具有统计学意义。结论 糖尿病足感染病原菌种类较多，感染性糖尿病足患者以革兰阴性菌为主。尿微白蛋白水平升高可能与糖尿病足感染有关。
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论文2020, 45(08): 814-818.目的 了解青海省东部地区不同规模医疗机构住院患者抗菌药物使用情况。方法 采用横断面调查方法，调查青海省东部地区不同规模的9所医院的住院患者抗菌药物日使用情况。结果 9所医疗机构的7196例住院患者的抗菌药物使用率为22.2%，其中17.66%为治疗用药，3.74%为预防用药，0.81%为治疗加预防用药；一联用药占20.02%，二联用药2.06% ，三联及以上用药率为0.13%；Ⅰ类切口手术抗菌药物使用率为32.89%，其中预防用药率为20.59%。病原学送检率为58.43%，治疗用药的患者中用药前送检率为81.18%。使用抗菌药物种类第三代头孢菌素最多，其中85.45%为治疗用药。 结论 青海省东部地区医疗机构抗菌药物使用较合理，病原学送检率较高。但头孢菌素的使用率较高，须加强管理。
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论文2020, 45(08): 819-824.目的 通过分析影响重症监护病房(ICU)患者万古霉素血药浓度的相关因素，探讨优化ICU患者万古霉素给药方案。方法 采用回顾性研究方法，收集东莞市人民医院ICU2016年1月至2018年9月使用并监测万古霉素血药浓度的出院患者。统计ICU患者万古霉素血药浓度分布情况，根据肌酐清除率(CrCl)将患者分为CrCl>90mL/min、CrCl 50~90mL/min、CrCl 10~50mL/min及CrCl<10mL/min 4组，分析不同肌酐清除率组对万古霉素血药浓度水平和达标率的影响以及比较指南推荐剂量与实际剂量的差别，并利用多重线性回归分析进一步探讨影响万古霉素血药浓度的相关因素。结果 99例ICU患者监测万古霉素血药浓度共230例次，45例次(19.57%)达到目标浓度(15~20mg/L)，72例次(31.30%)未达标(<15mg/L)，113例次(49.13%)超标(>20mg/L)。
CrCl 50~90mL/min和CrCl 10~50mL/min组平均血药浓度[(20.16±7.51)mg/L, (23.12±9.37)mg/L]、血药浓度超标比例(45.45%，62.79%)显著高于CrCl>90mL/min组[(14.65±9.07)mg/L, 19.15%]。CrCl>90mL/min、CrCl 50~90mL/min组实际剂量显著低于推荐剂量，而CrCl 10~50mL/min、CrCl<10mL/min组实际剂量显著高于推荐剂量。多重线性回归分析显示，给药剂量(B=11.631，95%CI=7.030~16.232，P<0.001)、肌酐清除率(B=-0.064，95%CI=-0.097~-0.032，P<0.001)、白蛋白水平(B=-0.334，95%CI=
-0.634~-0.035，P=0.029)是影响ICU患者万古霉素血药浓度的主要相关因素。结论 ICU患者万古霉素血药浓度达标率较低，在优化ICU患者万古霉素给药方案时应考虑给药剂量、肌酐清除率和白蛋白水平因素的影响。
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论文2020, 45(08): 825.目的 建立稳定有效的抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea, AAD)小鼠模型，为抗生素相关腹泻的机制及药物的研究提供支持。方法 各抗生素按约临床剂量的8倍，每日灌胃2次，连续5d；停止抗生素后，再观察8d；观察小鼠的腹泻情况；根据单用抗生素的结果，选取致腹泻较明显的进行组合：头孢拉定(1.00g/kg)+庆大霉素(0.16g/kg)，头孢呋辛(0.26g/kg)
+左氧氟沙星(0.20g/kg)，头孢克肟(0.10g/kg)+罗红霉素(0.08g/kg)，每日灌胃给药2次，连续5d，观察小鼠腹泻情况、肠道微生物菌群和结肠组织等。结果 各抗生素单用，剂量达到约临床的8倍，小鼠腹泻率低，恢复快，不适于作为AAD模型继续研究。抗生素联用，小鼠腹泻出现时间提早、腹泻率高，其中头孢呋辛+左氧氟沙星于第3天出现明显腹泻症状，到第5天腹泻率达到100%，腹泻评分最高。停止抗生素6d后，即实验的第11天，该组小鼠全部可见腹泻症状，且无小鼠死亡。结肠组织观察发现，头孢呋辛+左氧氟沙星组小鼠结肠组织出现炎性细胞浸润；进一步发现结肠组织紧密连接蛋白表达下降。肠道菌群分析发现，该组小鼠与正常组比，肠道菌群结构发生显著变化，多样性显著降低，有益菌群显著降低。结论 头孢呋辛+左氧氟沙星灌胃小鼠，每日2次，可复制稳定的抗生素相关腹泻模型，肠道菌群紊乱、抗生素对肠黏膜的直接损坏及二者共同作用导致了腹泻。
