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综述2021, 46(02): 89-96.链霉菌是抗生素研发的重要源泉，其种类繁多并且代谢产物活性广泛。目前发现的1000多种微生物生物活性物质中，由链霉菌属所产生的次生代谢产物中得到的抑菌活性物质约占2/3。白网链霉菌Streptomyces albireticuli MDJK11和白黄链霉菌Streptomyces albofavus MDJK44是从牡丹根际土壤中分离得到两株潜在的植物根际促生菌，全基因组测序结合生物信息学分析两株链霉菌具有丰富新颖的次生代谢生物合成基因簇，为深入研究两者的次生代谢产物，本文对Streptomyces albireticuli和Streptomyces albofavus链霉菌中已分离和基于基因组信息预测的次生代谢产物结构类型及生物活性进行综述，旨在为进一步开发两类微生物提供参考。
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综述2021, 46(02): 97-103.癌症是仅次于心脑血管疾病的第二大类致死性疾病，每年数百万人因此丧生。抗肿瘤药物对癌症的防治至关重要，然而目前的抗肿瘤药物特异性普遍较差，往往会导致各种副作用。不仅如此，日益严峻的耐药性问题使得现有药物的疗效呈逐年下降之势。因此，亟需开发新型抗肿瘤药物。双吲哚类生物碱具有结构特殊、类药性强、选择性高和毒副作用小等特点，在抗肿瘤方面的活性引起了药物研发人员的普遍关注。本文从结构特点和生物活性方面，总结了近年来双吲哚类生物碱的抗肿瘤领域的最新研究进展。
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综述2021, 46(02): 104-112.由于致病菌耐药性的不断增长，传统抗菌药物的效力普遍下降，因而开发新颖的抗感染药物和抗菌疗法迫在眉睫。侧重于对抗细菌毒力因子的抗毒力治疗已成为一种新的治疗策略。与传统抗生素治疗不同，抗毒力治疗只是剥夺病原菌的毒力而不抑制它们生长或杀死病原菌。为了更好的开发抗毒力治疗这一新型抗菌疗法，对毒力因子的认识还需加强。本文主要就革兰阴性病原菌的攻击性毒力因子、防御性毒力因子、毒力因子表达受到的调控以及抗毒力治疗策略相关的研究进行了综述，以期为研究新颖有效的抗菌疗法，缓解致病菌感染及耐药现状提供新视角。
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综述2021, 46(02): 113-120.哺乳动物的胃肠道寄居着复杂的微生物种群，这些微生物种群被称为肠道微生物群，其与宿主的健康和疾病状态息息相关。肠道菌群可以防止外源病原体在胃肠道中定植，这种现象被称为“定植抗力”。对肠道微生态的干扰，譬如抗生素的使用，可能会改变微生物的组成，影响宿主免疫功能，并导致定植抗性的丧失，从而使宿主易于被病原体定植。本文对肠道定植抗力的形成机制以及抗生素对定植抗力影响的研究进展进行综述，旨在为人们合理使用抗生素、研发抗生素替代疗法提供理论参考。
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遗传育种与生物合成2021, 46(02): 121-127.以淡紫灰链霉菌X33(Streptomyces lavendulae X33)野生菌为出发菌株，柑橘致病菌指状青霉(Penicillium digitatum)为指示菌，诱变选育对柑橘采后致病青霉具有显著抑制作用的水溶性抗真菌产物的高产菌株。经自然分离选育后，采用紫外线、亚硝基胍、五溴尿嘧啶与二氨基嘌呤混合三轮系列诱变处理，筛选获得一株性能稳定的高产诱变菌株BP39，其相对抑菌效价较出发菌株X33提高了279%。表明传统的物理、化学诱变选育方法，可大幅提高野生菌株活性产物产量，是一种简便、快速的育种手段。
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遗传育种与生物合成2021, 46(02): 128-133.目的 建立并优化费氏链霉菌的遗传操作体系，并通过分子改造得到新霉素效价提高的重组菌株，为后续获得新霉素高产菌株奠定理论基础。方法 选择费氏链霉菌最适产孢培养基和抗性筛选标记，对接合转移体系的关键影响因素进行优化，获得过表达neoC基因的重组菌株，以进一步研究neoC基因对新霉素效价的影响。结果 费氏链霉菌接合转移最适培养基为A75培养基，孢子最适处理条件为50℃热激10min，37℃预培养4h，最适供受比为10:1，安普霉素最适添加时间为15h，优化后接合转移频率提高了7.69倍，并得到了一株新霉素效价提高了22.29%的neoC基因过表达菌株SF-neoC。结论 成功建立并优化了费氏链霉菌的遗传操作体系，为后续基于费氏链霉菌分子改造的其它应用提供依据。
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分析质控与制剂2021, 46(02): 134-136.目的 建立硫酸博来霉素中组胺残留研究方法。方法 采用Agilent Eclipse Plus C18(3.0mm×100mm，1.8μm)色谱柱，流动相A为0.01mol/L 乙酸铵(甲酸调pH至3.0)，流动相B为乙腈，梯度洗脱，质谱检测器，流速0.3mL/min。结果 组胺的线性范围为1.02~50.81ng/mL，相关系数r＞0.99，方法检出限浓度为0.30ng/mL(相当于样品浓度0.38ppm)，定量限浓度为1.02ng/mL(相当于样品浓度1.28ppm)，样品加标回收率在80%~120%。结论 该方法无需衍生，可以快速、简便、灵敏、准确地用质谱来定性定量测定硫酸博来霉素中组胺含量。
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药理与临床2021, 46(02): 137-142.目的 探讨乙二胺四乙酸二钠(ethylenediaminetetraacetic acid disodium，EDTA-2Na)联合抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抑菌及生物膜抑制作用。方法 对临床分离的10株亚胺培南耐药铜绿假单胞菌、8株黏菌素耐药铜绿假单胞菌和8株阿米卡星耐药铜绿假单胞菌，通过微量肉汤稀释棋盘法检测EDTA-2Na分别与亚胺培南、黏菌素和阿米卡星联用以及各自单用时对相应耐药菌株的最小抑菌浓度(minimal inhibititory concentration，MIC)，并通过计算部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index，FICI)评价联合抑菌效果；结晶紫生物膜试验检测EDTA-2Na分别与亚胺培南、黏菌素和阿米卡星联用及各自单用时对相应耐药菌株生物膜的抑制作用，通过测量A595值评价抑制生物膜效果。结果 EDTA-2Na与亚胺培南、黏菌素和阿米卡星联用后对相应耐药菌株的抑菌作用表现为协同或相加，对生物膜也具有明显的协同抑制作用。结论 EDTA-2Na联合抗菌药物对铜绿假单胞菌具有良好的体外抑菌作用及抑制生物膜作用。
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药理与临床2021, 46(02): 143-148.目的 了解2019年重庆医科大学附属第一医院临床分离菌对抗菌药物的耐药性。方法 采用自动化仪器法、纸片扩散法和E试验法测定抗菌药物敏感性，根据美国临床和实验室标准化协会(CLSI)2019标准进行结果判读，使用WHONET 5.6软件对药敏数据进行统计分析。结果 6757株非重复临床分离菌中革兰阴性菌(4471)占66.2%，革兰阳性菌(2286)占33.8%。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)的检出率分别为23.8%和69.9%，粪肠球菌对利奈唑的耐药率为7.6%，检出3株耐万古霉素的肠球菌(VRE)。产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形菌的检出率分别为54.8%、22.9%和29.9%，耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌(CRE)、铜绿假单胞菌(CRPA)和鲍曼不动杆菌(CRAB)的检出率分别为6.7%(183/2726)、24.5%(145/593)、68.2%(305/447)，肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为12.8%和13.2%、18.2%和13.8%、66.1%和66.0%。流感嗜血菌β-内酰胺酶阳性率为53.4%。结论 临床分离菌仍以革兰阴性菌为主，CRE有增加的趋势，耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌(CRKP)增加尤为明显。
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药理与临床2021, 46(02): 149-155.目的 了解自贡市第一人民医院2019年临床分离细菌耐药性。方法 收集该院2019年临床菌株及药敏结果，以美国临床和实验室标准化协会(CLSI)2019年折点作为细菌药敏的判断标准，采用WHONET5.6及SPSS23软件对数据进行分析统计。结果 共分离出4189株，其中革兰阳性菌1301株，占31.1%；革兰阴性菌2888株，占68.9%。排名前5位细菌分别为大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和肺炎链球菌。分离菌的标本类型以痰液和尿液为主，革兰阳性菌耐药情况：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)的检出率分别为23.1%和81.1%，未发现耐万古霉素或利奈唑胺的菌株；肠球菌属中分离出3株耐利奈唑胺的粪肠球菌，未分离出耐万古霉素的屎肠球菌和粪肠球菌；分离出1株耐青霉素的肺炎链球菌。革兰阴性菌耐药情况：大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素高度敏感，耐药率分别为1.1%和3.0%，产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌株的检出率分别为39.5%和12.1%；非发酵糖革兰阴性杆菌中，铜绿假单胞菌对常见抗菌药物耐药率低于鲍曼不动杆菌，其中耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的检出率分别为9.8%和65.8%；流感嗜血菌和黏膜炎莫拉菌多见于儿童，其中产β-内酰胺酶菌株检出率较高，分别为73.4%和97.7%。结论 临床分离菌以革兰阴性菌为主，流感嗜血菌和黏膜炎莫拉菌产β-内酰胺酶比率高；同时鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率高，医院感染管理部门应采取相应措施，以减少其流行暴发。
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药理与临床2021, 46(02): 156-161.目的 了解2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的临床特点。方法 回顾性分析眉山市仁寿县人民医院2020年1月24日至2020年3月14日共8例COVID-19确诊患者的临床表现、实验室检查及影像学特征。结果 8例患者中男性5例，女性3例，年龄29~63岁，中位年龄为50岁，3例有武汉地区旅居史及确诊患者接触史，4例为两起家庭聚集性发病，潜伏期为 7~20d，中位数14d，临床表现为发热、咳嗽7例(87.5%)、头痛、乏力、腹泻各3例(37.5%)，口干、头昏、食欲减退各2例(25%)，鼻塞流涕、膝关节疼痛各1例(12.5%)，气促1例(12.5%)。2例患者有基础疾病(分别为糖尿病、甲状腺功能亢进)。实验室检查方面，8例患者外周血白细胞计数均正常，3例淋巴细胞数减少，2例降钙素原轻度升高，所有患者甘油三脂均有不同程度的升高。胸部CT主要以单侧肺及双肺斑片状、磨玻璃影、间质性改变为主，累及双肺6例、累及单侧肺2例，以右肺为主。所有患者均以干扰素-α及洛匹那韦/利托那韦片抗病毒治疗，5例继发细菌感染给予抗菌药物治疗。到目前为止，8例患者全部治愈出院，其中1例患者新冠病毒核酸持续阳性(33d/6次深部痰液呼吸道标本监测)。结论 本地区所有COVID-19患者均为普通型，大多具有明确流行病学史，以输入型为主，胸部影像大多为典型的病毒性肺炎表现，新型冠状病毒核酸检测持续阳性的原因目前尚未明确，尚需对新冠病毒的致病特点进一步观察及研究。
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药理与临床2021, 46(02): 162-169.目的 系统评价头孢他啶/阿维巴坦(ceftazidime/avibactam，CAZ/AVI)与碳青霉烯类治疗复杂腹腔感染的有效性和安全性，为其临床合理用药提供循证参考。方法 计算机检索PubMed、Embase、Ovid Medline、The Cochrane Library、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库等，检索时限为各数据库建库起至2020年2月。纳入头孢他啶/阿维巴坦与碳青霉烯类比较治疗复杂腹腔感染的随机对照试验(RCT)，对符合纳入标准的临床研究进行资料提取和评价偏倚风险后，采用Rev Man 5.3统计软件对结果进行分析。结果 共纳入4篇RCT，合计1729例患者。结果显示有效性方面：CAZ/AVI组临床治愈率和细菌清除率在mMITT人群中的TOC和EOT访视时分别优于碳青霉烯类组[OR=0.72, 95%CI(0.52, 0.99), P=0.04][OR=0.56, 95%CI(0.38, 0.82), P=0.003]、[OR=0.72, 95%CI(0.52, 0.99), P=0.04]和[OR=0.57, 95%CI(0.38, 0.84), P=0.005]，差异均有统计学意义；在LFU访视时两组患者临床治愈率和细菌清除率相当，差异无统计学意义。两组患者在MITT、CE、ME和EME人群中的临床治愈率相当，差异无统计学意义。两组患者在ME、EME人群中的细菌清除率相当，差异无统计学意义。安全性方面：CAZ/AVI组患者的不良事件发生率、严重不良事件发生率和病死发生率高于碳青霉烯类，其中不良反应事件发生率结果[OR=1.24, 95%CI(1.02,1.51), P=0.03]差异有统计学意义，严重不良事件发生率和死亡率结果差异无统计学意义。结论 对于复杂腹腔感染，研究结果提示CAZ/AVI较碳青霉烯类在某些人群中可以显著提高临床疗效，大部分人群中两药疗效相当。CAZ/AVI可显著增加不良事件发生率，但并不增加严重不良事件发生率和死亡率。总的来说，在没有更多的RCT前，将CAZ/AVI作为碳青霉烯类的替代药物使用时，应考虑到较高的不良事件发生风险。
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药理与临床2021, 46(02): 170-176.目的 系统评价慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者并发侵袭性肺曲霉菌(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)感染的危险因素。方法 检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库从建库至2019年12月发表的有关COPD患者并发IPA感染危险因素的病例对照研究，2名研究员独立按照纳入与排除标准筛选文献、提取资料及质量评价后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入16篇文献，4篇为外文，12篇为中文。Meta分析结果显示，吸烟史(OR=1.89，95%CI：1.44~2.47)、COPD分级≥3级(OR=2.56，95%CI：2.02~3.24)、入住ICU(OR=3.29，95%CI：2.44~4.44)、低蛋白血症(OR=2.66，95%CI：1.93~3.66)、糖尿病(OR=3.10，95%CI：2.49~3.86)、肾功能不全(OR=2.59，95%CI：1.49~4.49)、呼吸衰竭(OR=4.32，95%CI：3.24~5.75)、有创机械通气(OR=4.59，95%CI：3.76~5.61)、侵袭性操作(OR=4.59，95%CI：3.60~5.84)、糖皮质激素全身给药(OR=2.17，95%CI：1.28~3.70)、糖皮质激素日剂量≥20mg(OR=3.92，95%CI：2.38~6.45)、糖皮质激素累积剂量≥700mg(OR=9.61，95%CI：5.80~15.94)、糖皮质激素用药≥14d(OR=4.64，95%CI：3.63~5.94)、广谱抗生素用药≥14d(OR=4.29，95%CI：2.43~7.58)、抗生素联用(OR=6.61，95%CI：3.03~11.58)和碳青霉烯类(OR=9.83，95%CI：4.02~24.06)是COPD患者并发IPA的危险因素(P<0.05)。患者年龄、性别、COPD病程、肝功能不全、心功能不全、糖皮质激素雾化吸入与IPA 感染未见明显关联(P>0.05)。敏感度分析提示Meta分析结果稳定。结论 COPD患者并发IPA感染危险因素较多，临床应采取针对性预防措施，以降低其感染风险。
