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2018年, 43卷, 第2期
刊出日期：2018-02-25
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论文2018, 43(2): 115.目的 探讨鲍曼不动杆菌中8种RND外排泵基因的分布与替加环素耐药表型间的关系。方法 微量肉汤稀释法检测120株鲍曼不动杆菌对替加环素的耐药性，PCR扩增8种外排泵及调控基因。琼脂二倍稀释法测定替加环素耐药菌株对18种抗菌药物的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)，利用5种外排泵抑制判定外排泵表型。采用实时荧光定量PCR检测外排泵基因的表达水平。结果 筛选出替加环素耐药菌8株，对18种抗菌药物耐药情况严重，其中6株为广泛耐药菌；3种外排泵抑制剂CCCP、PAβN及维拉帕米的表型阳性率分别为50%、37.5%和12.5%。耐替加环素菌株除ACICU_02904和ACICU_03412基因外均为阳性；替加环素敏感菌中外排泵(adeABC-adeRS、adeFGH-adeL和adeIJK-adeN)基因检测率为38.4%，新近发现外排泵(ACICU_00143、ACICU_03066和ACICU_03646)基因检测率为50.9%，然而，ACICU_02904和ACICU_03412基因检出率为0.9%。在转录水平上，替加环素耐药组的adeB相对表达量是敏感组的23.5倍。结论 鲍曼不动杆菌中adeB相对表达量伴随菌株对替加环素MIC值增加而升高，主动外排泵表达活性增加是替加环素耐药的一个重要机制。
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论文2018, 43(2): 121.目的 评价替加环素单用及与其他5种临床常用抗菌药物分别联合使用，对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(carbapenems-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB)的体外抑菌及生物膜清除作用。方法 微量肉汤稀释法测定替加环素、阿米卡星、美罗培南、环丙沙星、黏菌素和舒巴坦对42株CRAB的最低抑菌浓度(minimal inhibititory concentration, MIC)和最低生物被膜清除浓度(minimal biofilm eradication concentration, MBEC)。棋盘稀释法测定替加环素分别联用阿米卡星、美罗培南、环丙沙星、黏菌素和舒巴坦对42株CRAB的MIC值和MBEC值，并计算分级抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)和分级生物膜清除浓度指数(fractional eradication concentration index, FECI)。结果 替加环素与5种抗菌药物分别联用后，对CRAB的抑菌作用和生物被膜清除作用表现为协同或无关，均未发现拮抗现象。其中替加环素与阿米卡星联用后具有较高的协同抑菌率(47.6%, 20/42)，而替加环素与环丙沙星联用后则具有较高的生物膜协同清除率(30.9%, 13/42)。结论 与单药相比，替加环素与5种药物分别联用，对CRAB的体外抑菌及生物膜清除作用具有一定的增强效果。
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论文2018, 43(2): 127.目的 替加环素是一种广谱的新型四环素类抗生素，长期单独使用可能存在耐药菌出现增多的问题。本文将系统性评价以替加环素为基础的联合治疗方案与替加环素单药方案治疗多重耐药菌感染疗效的对比。方法 通过检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、CNKI、维普、万方等数据库及手工检索会议论文，寻找有关替加环素单药和联合治疗方案比较的随机对照研究、队列研究、病例丛和个案报道。检索日期截止到2016年12月31日。英文数据库的检索词为“tigecycline”、“tygacil”、“monotherapy”以及“combination”。中文数据库的检索词为“替加环素”、“单药”及“联合”。相关综述研究也一并手工检索。结果 仅1篇符合筛选条件的相关RCT研究。最终纳入9项对比研究(含1510个事件)和22项非对比性研究(含26个事件)。对比研究显示基于替加环素的联合治疗方案与替加环素单药治疗方案相比疗效上无显著差异。然而26例个案报道中23例显示替加环素联合的治疗方案临床效果会更佳。此外，研究还显示，与替加环素组合的治疗方案中最常见的抗菌药物是多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类。结论 替加环素为基础的联合方案似乎更优于单药方案，常见有效的联合药物为多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类。未来需要进行更多的前瞻性、随机对照、双盲研究来探索联合治疗方案和单药治疗方案疗效对比以及何种药物与替加环素的联合会更适宜。
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论文2018, 43(2): 135.目的 评价替加环素与临床常用抗菌药物对碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)的协同作用。方法 收集2014—2016年临床分离的非重复CRE共235株。琼脂稀释法进行药物敏感性试验并分析替加环素和9种常用抗菌药物的耐药率。选取替加环素非敏感的35株作为研究对象，并采用棋盘稀释法检测替加环素联合其他9种抗菌药物(亚胺培南、美罗培南、头孢他啶、头孢噻肟、氨曲南、左氧氟沙星、阿米卡星、哌拉西林/三唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦)对CRE的协同作用。结果 肺炎克雷伯菌、沙雷菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌对替加环素的耐药率较高，分别是5.1%(7/137)、5.6%(1/18)、7.7%(1/13)和8.3%(1/12)。替加环素与头孢他啶、哌拉西林/三唑巴坦联合效果最明显，协同百分比都是28.6%(10/35)。替加环素与头孢噻肟(9/35，25.7%)、左氧氟沙星(8/35, 22.9%)和头孢哌酮/舒巴坦(7/35, 20.0%)也显示出较好的协同作用。研究中未出现药物拮抗的作用。结论 替加环素与头孢他啶、哌拉西林/三唑巴坦联合对CRE的协同作用比较明显。替加环素的联合治疗可能比单用更为有效。
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论文2018, 43(2): 139.目的 对不同替加环素治疗方案对重症监护室(ICU)泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染的临床疗效和安全性进行对比分析，为替加环素的合理用药提供临床依据。方法 回顾性分析我院ICU 2014年1月—2017年6月使用替加环素治疗的62例泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染的临床资料，其中29例患者单独使用替加环素治疗，33例患者使用替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗，其疗程均超过7d，采用t检验或χ²检验对两组患者的临床特征、炎症指标、临床疗效、微生物清除率及不良反应等指标进行比较。结果 替加环素单独用药组和联合用药组在性别、年龄、疾病严重程度及加倍剂量应用替加环素病例数均无统计学差异(P＞
0.05)，联合用药组的临床有效率(21/33, 63.6%)高于单独用药组(11/29, 37.9%)(χ²=4.084, P＜0.05)。其中，患者APACHEⅡ评分≤15分的临床有效率70%(14/20)高于APACHEⅡ评分＞15分的42.9%(18/42)(χ²=3.997, P＜0.05)；接受替加环素加倍剂量的临床有效率69.6%(16/23)高于常规剂量的41.0%(16/39)(χ²=4.719, P＜0.05)。替加环素单独用药组和联合用药组患者治疗后PCT、WBC和CRP水平与治疗前相比均显著降低(P＜0.05)，且联合用药组的PCT水平下降更为明显(P＜0.05)。两组微生物学清除率(31.0% vs 38.7%)、不良反应发生率(13.8% vs 15.2%)均无统计学差异(P＞0.05)。临床疗效相关影响因素的logistic回归分析，也表明联合用药组疗效优于单独用药组，且用药前患者APACHE评分，CRP值，剂量加倍对临床疗效均存在影响。结论 替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗ICU泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染有较好的临床疗效，替加环素是否加倍剂量以及患者APACHEⅡ评分的高低可能影响其治疗效果，且不增加不良反应的发生率，值得在临床进一步推广。 -
论文2018, 43(2): 146.抗生素的广泛使用和滥用导致耐药性细菌日益增加。为了应对这种局面，研究人员加大了对抗耐药性细菌抗生素的研发力度。基于此，20世纪50年代，从高等真菌中分离的具有良好抗菌活性的先导化合物截短侧耳素得到了越来越多的关注和研究。构效关系研究表明，截短侧耳素的三环母核结构的改造对抗菌活性的提高作用不大，而对C-14侧链的修饰则可以增加截短侧耳素的抗菌活性和改善其药动学性质。本文就近10年来国内外对截短侧耳素C-14侧链的修饰、抗菌活性和构效关系研究进行综述，并总结了目前研究中存在的问题。
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论文2018, 43(2): 156.整合子是可以定位于染色体、质粒或转座子上的可移动遗传元件，它可以通过位点特异性基因重组来捕获、整合或剪切基因盒，使耐药基因在细菌间进行水平转移，从而增强细菌的生存适应性。目前发现的整合子主要分为I、II和III型，针对I型整合子的研究已较广泛和深入，而对II型和III型整合子的研究并不多见，可能是因为它们在菌株中的存在并不常见。目前发现含有III型整合子的菌种不足10种。尽管如此，II型和III型整合子在耐药性传播中起的作用却不可忽视。本文通过参考近几年来国内外相关文献，对报道的II型和III型整合子的结构以及它们在细菌耐药性传播中的作用进行综述。
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论文2018, 43(2): 163.肺炎克雷伯菌是一种重要的院内以及社区感染的病原菌。近年来，随着碳青霉烯类抗生素的广泛应用，碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌株(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP)显著增加，尤其是产KPC型碳青霉烯酶的ST258型肺炎克雷伯菌已经在全球范围内传播，严重威胁人类健康，给临床治疗带来巨大困难与挑战。CRKP有多种耐药机制，包括碳青霉烯酶的产生、细菌孔蛋白丢失或者数量减少、主动外排系统活跃等。因此，研究CRKP对碳青霉烯类药物的耐药机制与危险因素是解决其耐药问题并指导临床用药的重要途径。本篇文章对CRKP的耐药机制、KPC型碳青霉烯酶的基因传播、定植的危险因素进行综述，旨在加强临床对CRKP的了解及为临床合理用药提供依据。
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论文2018, 43(2): 169.目的 抗生素的滥用带来了很大的问题，分离并寻找新的具有抑菌活性的次生代谢产物的链霉菌是开发新型抗菌药物的主要手段。方法 采用滤纸片法研究紫色链霉菌发酵液的抑菌活性，并通过响应面法优化其液体发酵产抑菌活性物质的发酵工艺。结果 紫色链霉菌发酵液对细菌有较强的抑菌作用，而对真菌的抑菌作用较弱、对金黄色葡萄球菌的抑菌作用最强，对白色葡萄球菌和禽巴杆菌有较强的抑菌作用，对沙门菌、大肠埃希菌和中华根霉有较弱的抑菌作用，对枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌和黑曲霉没有抑菌效果。经响应面法优化后，紫色链霉菌液体发酵的最优工艺参数为葡萄糖+可溶性淀粉20.23g/L、蛋白胨2.54g/L、NaCl 0.76g/L、K2HPO4 0.99g/L。结论 在此条件下，紫色链霉菌发酵液的抑菌圈直径为19.63mm，比优化前提高了18.9%。本研究为筛选新的天然抗菌活性物质提供了一定的理论基础。
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论文2018, 43(2): 177.目的 放线菌CD5872的分类鉴定及其活性次级代谢产物的研究。方法 采用多相分类技术对菌株CD5872进行初步鉴定；菌株发酵液通过离子交换树脂和硅胶柱层析技术分离获得单体化合物CD-1。根据高分辨质谱、核磁共振谱图、天然产物数据库检索和高效液相分析确定活性化合物的结构。结果 该菌株为橄榄网状链霉菌(Streptomyces olivoreticuli)，化合物CD-1为越霉素A(destomycin A)。结论 首次报道越霉素A的新产生菌，具有工业化开发价值。
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论文2018, 43(2): 182.目的 通过对埃莎霉素Ⅰ产生菌WSJ-IA进行诱变选育研究，以期获得埃莎霉素Ⅰ高产菌株。方法 使用多功能等离子体诱变系统(multifunctional plasma mutagenesis system, MPMS)对出发菌株的孢子进行等离子体和紫外复合诱变，设定不同的诱变时间处理孢子悬液，通过致死率确定合适的诱变条件，利用突变株摇瓶发酵效价筛选出正突变菌株。结果 在MPMS射频功率为100W，处理距离5mm，气体流量12.5SLM，等离子体-紫外辐射时间为50s时，菌株致死率为96.08%。在此诱变条件下，以突变株的初筛效价为指标的突变率、正突变率分别达到63.96%和22.52%，复筛效价是出发菌株1.5倍以上的有5株，占复筛菌株的9%。最终筛选出一株发酵单位比出发菌株提高221%、埃莎霉素Ⅰ组分含量提高192%的正突变株IA-425。42L自动发酵罐发酵结果表明，该菌株埃莎霉素Ⅰ产量达到(2000±200)μg/mL左右。结论 新型等离子体复合紫外诱变方式，可有效提高菌株的埃莎霉素Ⅰ发酵产量和组分含量。这为埃莎霉素Ⅰ的大规模发酵和临床前研究奠定了良好基础。
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论文2018, 43(2): 189.本文报道了超声波辅助提取米尔贝链霉菌中米尔贝霉素A3和A4的产量的方法，采用反向高效液相表征米尔贝霉素A3和A4的产量，并通过响应面法来优化提取工艺。对提取时间(X1)、超声功率(X2) 和占空比(X3)进行了三因素三水平Box-Behnken设计，以获得米尔贝霉素A3(Y1)和A4(Y2)的最佳产量。研究表明，最佳超声波辅助提取条件为：溶剂为乙酸乙酯，料液比0.8，提取时间30min，超声功率110W，占空比40%和提取温度10℃。在此提取条件下米尔贝霉素A3和A4的最大产量分别为312.5和174mg/g，分别是传统提取方法产量的2.3和2.5倍。
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论文2018, 43(2): 198.目的 建立二维超高效液相色谱质谱联用法研究注射用头孢地嗪钠的杂质谱。方法 一维色谱采用Waters HSS T3 C18(100mm×2.1mm, 1.8μm)；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.87g，无水磷酸氢二钠0.22g，加水溶解并稀释至1000mL)为流动相A，乙腈为流动项B，梯度洗脱；柱温：35℃；流速：0.4mL/min；检测波长：215nm；进样量：3μL；二维色谱采用Waters BEH C18(50mm×2.1mm, 1.7μm)；以0.1%甲酸水溶液为流动相A，0.1%甲酸的乙腈为流动项B，切峰后开始B相3min由2%到95%；柱温：35℃；流速：0.4mL/min；质谱采用Xevo G2-XS QTof MS系统，离子源为ESI源，离子源温度：110℃，毛细管电压：3.0KV，雾化器温度：450℃，雾化器流速：800L/h，扫描范围：m/z 100~2000，测定头孢地嗪主要杂质的一级和二级质谱，进行结构解析。结果 采用UPLC梯度洗脱方法可检出多种头孢地嗪异构体、降解杂质和高分子杂质等，检出杂质的个数和总量均较现行法定标准多。结论 本品的杂质在原料合成、制剂分装及运输储藏过程中均可产生，因此，应对原料和制剂生产过程中的关键技术指标和环境条件加以控制。
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论文2018, 43(2): 206.目的 建立可同时测定头孢呋辛酯及制剂中小分子有关物质及聚合物的HPLC方法。方法 采用C8色谱柱，以0.05mol/L
磷酸二氢铵溶液为流动相A，甲醇为流动相B，梯度洗脱，检测波长278nm。结果 头孢呋辛酯对照溶液在1~503μg/mL范围内，线性关系良好(r=1.0000)，最低检出限为0.25μg/mL。头孢呋辛酯与有关物质分离完全，可检出头孢呋辛酯聚合物。结论 本方法操作简便，专属性强，结果可靠，可用于头孢呋辛酯及制剂中小分子有关物质及聚合物的测定。 -
论文2018, 43(2): 211.目的 对庆大霉素组分差异与效价测定可靠性测验的关系进行探究，以期得到导致可靠性测验不符合规定的组分差异限值。方法 按照《中国药典》2015版二部庆大霉素品种下庆大霉素C组分检查项的液相色谱-蒸发光散射检查法进行组分含量测定，按照《中国药典》2015版四部微生物检定法进行管碟法与浊度法的测定。结果 庆大霉素供试品与标准品C2+C2a相对百分含量差异超过4%时，即会导致三剂量法可靠性测验不符合规定。结论 应关注多组分抗生素组分差异对效价测定准确性的影响，并在相应质量标准中对允许的组分含量范围进行进一步细化。
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论文2018, 43(2): 216.目的 制备伊曲康唑白蛋白纳米粒混悬液，并优化其处方和制备工艺，同时对所优化的白蛋白纳米粒混悬液进行评价。方法 采用单因素实验法筛选超高压微射流技术制备伊曲康唑白蛋白纳米粒混悬液的处方和制备工艺，考察了白蛋白纳米粒混悬液的外观形态、粒径分布等理化性质以及体外释药情况。结果 制备的伊曲康唑白蛋白纳米粒混悬液呈圆整的球形或类球形分布，平均粒径为(108.1±32.8)nm，PdI为0.205，Zeta电位为(-47.6±1.7)mV；伊曲康唑白蛋白纳米粒在0.5%聚山梨酯-80磷酸盐缓冲液(pH7.4)中24h累积释放73.5%。结论 采用超高压微射流技术制备伊曲康唑白蛋白纳米粒混悬液，工艺简便可行，重现性好，有望工业化生产。
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论文2018, 43(2): 223.目的 为改善氟苯尼考的水溶性，采用β-环糊精包合技术制备氟苯尼考可溶性粉。方法 通过正交试验筛选最佳包合工艺，以包合率和包合物产率为评价指标，以差示扫描量热分析法，傅里叶红外光谱法，电镜扫描对包合物进行结构确证。结果 试验结果表明：最佳包合条件为氟苯尼考与β-环糊精投料摩尔比1:1、包合温度80℃、包合时间2h、搅拌速度
500r/min；差示扫描量热分析，傅里叶红外光谱分析和电镜扫描结果证实氟苯尼考-β-环糊精包合物的形成；氟苯尼考-β-环糊精包合物的包合率平均值为91.85%，产率平均值为91.26%，15min溶出率达到100%，为氟苯尼考的5倍。结论 采用饱和水溶液法制备氟苯尼考-β-环糊精包合物的制备工艺方法简单，可提高氟苯尼考水溶性。 -
论文2018, 43(2): 228.目的 评价阿奇霉素联合红霉素治疗小儿支原体肺炎的有效性和安全性。方法 检索中国知网、万方数据库、维普数据库及PubMed、the Cochrane Library关于阿奇霉素联合红霉素治疗小儿支原体肺炎的随机对照试验(RCT)。结果 共纳入97个RCT，9198例小儿支原体肺炎患者。阿奇霉素联合红霉素治疗小儿支原体肺炎的总有效率、退热时间、咳嗽消失时间、住院时间和啰音消失时间等指标方面均优于单用阿奇霉素或红霉素组。结论 阿奇霉素联合红霉素治疗小儿支原体肺炎的总体疗效优于单用阿奇霉素或红霉素，但仍需要多中心、大样本、双盲的高质量RCT支持。
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论文2018, 43(2): 233.目的 了解中国广东地区2010—2016年淋球菌对头孢曲松的敏感性以及相应菌株的淋球菌多抗原测序分型(NG-MAST)基因型别。方法 2010—2016年在广东省疾病预防控制中心收集的285株淋球菌，经分离纯化及鉴定后，采用美国临床实验室标准化委员会(CLSI)推荐的琼脂稀释法测定其对头孢曲松的最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)；菌株培养后利用试剂盒提取DNA，并进行淋球菌多抗原测序分型(NG-MAST)。结果 本次测试的285株淋球菌除1株MIC>0.25μg/mL外，其他都属于敏感菌株(CLSI敏感标准为≤0.25μg/mL)，MIC≥0.06μg/mL的菌株比例为63.2%，其中2016年度MIC≥0.06μg/mL菌株比例为44.4%，2010年MIC≥0.06μg/mL菌株比例为70.6%。NG-MAST分型研究显示，285株淋球菌共有166个型别，菌株多样性较高，其中73种为已知型别，93种为新型别。测定的所有菌株中主要包括ST568(n=13)，ST270(n=9)，ST421(n=7)，ST2288(n=5), ST1731(n=4)，ST1766(n=4)，ST1866(n=4)，ST1870(n=4)，ST1053(n=4)，ST2318(n=4)，ST5990(n=4)，ST1614(n=4)，ST1866(n=3)等。相同NG-MAST型别的菌株具有相同或相近的MIC值。结论 广东地区淋球菌对头孢曲松MIC≥0.06μg/mL菌株比例较高，需要对此进行长期监测。7年间菌株的优势型别有较大变化，显示该地区性网络可能发生较大波动。NG-MAST分型可以作为分子生物学标记用于淋球菌耐药监测。
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论文2018, 43(2): 249.目的 研究利他唑酮(LT-01)干混悬剂对败血症和急性肺炎小鼠的体内抗菌作用。方法 以耐万古霉素屎肠球菌(vanomycin-resistant enterococci, VRE)感染败血症和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA)/青霉素不敏感的肺炎链球菌(penicillin nonsusceptible Streptococcus pneumoniae, PNSSP)感染急性肺炎小鼠为动物模型，灌胃给与LT-01干混悬剂及利奈唑胺片，比较两药对感染小鼠的保护作用，以及对肺炎小鼠肺部活菌清除作用。结果 LT-01干混悬剂对VRE感染小鼠败血症模型以及MRSA感染小鼠急性肺炎模型的ED50分别为4.441和9.550mg/kg，略优于市售利奈唑胺片(ED50分别为6.656和13.843mg/kg)；对亚致死量的MRSA和PNSSP感染小鼠急性肺炎模型的24h肺部活菌清除效果与利奈唑胺片相似或略低，但48h的细菌清除效果优于利奈唑胺。结论 实验结果表明LT-01干混悬剂对革兰阳性球菌有很好的抗菌作用，提示LT-01是一种可用于临床治疗耐药革兰阳性球菌感染的药物，值得进一步开发研究。
