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• 2025年, 50卷, 第9期
  刊出日期：2025-09-25

    

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  抗生素生物合成研究进展
  抗生素挖掘和创制
  
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抗生素生物合成研究进展
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  抗生素生物合成研究进展

  近十年(2014—2024)海洋放线菌源抗感染抗生素的发现及其生物合成研究进展

  陈泽平1 周镇槟1, # 李小华1, 2 王一迪1, 2 蔡鲜花1, 2 鞠建华1, 2, 马俊英1, 2,

  2025, 50(9): 987-1037.

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  摘要：日益严峻的抗生素耐药性问题已成为全球公共卫生安全的重大威胁，亟需开发具有新型骨架和/或新作用机制的治
  疗药物，以应对由耐药性细菌、真菌、寄生虫及病毒等病原体引发的感染。此外，新型抗生素的开发仍然高度依赖于新天然产
  物的发现。放线菌因其在新结构或新功能天然产物生产中的多能性，贡献了临床上使用抗生素数量的2/3多，而且其仍然是新型
  抗生素的重要来源。在这个多能的放线菌类群中，海洋放线菌因其能够合成结构新颖、活性多样且强效的次级代谢产物，是尤
  其值得重点关注的一类微生物资源。本文对发表于2014—2024年间具有显著抗感染活性(MIC≤10 μg/mL)的海洋放线菌源次级
  代谢产物进行了系统的整理和归纳，这期间共发表具有显著抗感染活性的分子200个，其中抗细菌分子154个(抗革兰阳性、革兰
  阴性菌和结核分枝杆菌的分别是109、31和35个)、抗真菌分子27个、抗病毒分子3个和抗寄生虫分子29个。多学科技术的发展进
  步为次级代谢产物生物合成机制的揭示和具有应用价值的生物合成酶功能表征创造了条件。目前在这些分子中已经开展或完成
  生物合成研究的分子有62个(31个聚酮、8个非核糖体肽、10个聚酮-聚肽杂合分子、7个生物碱、2个RiPPs、2个萜类、1个核苷
  和1个长链双环磷酸酯)，基于化合物的结构类型对其中的聚酮、聚肽、生物碱、杂萜类和核苷类等代表活性分子的生物合成进
  展进行了综述，以期为其他分子的生物合成机制解析提供思路借鉴或参考。最后探讨了快速发展的海洋放线菌天然产物研究领
  域所面临的挑战和未来的发展方向。这一系统分析将为人们了解海洋放线菌源抗生素的发现现状及其对解决全球抗生素抗性危
  机的意义提供新见解。
  
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  抗生素生物合成研究进展

  麦角生物碱生物合成与成药性研究进展

  禹之璞1, 2 高书山2,

  2025, 50(9): 1038-1043.

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  摘要：麦角生物碱是一类具有复杂化学结构和显著药理活性的天然产物，兼具悠久的历史应用和现代药物研发价值。本文
  系统综述了麦角生物碱生物合成的分子机制研究进展，重点总结了：①C环合成的关键催化酶EasC的超氧阴离子自由基反应机
  制；②D环分支合成中EasA和EasG的协同作用；③麦角胺与fumigaclavine C两类代表性生物碱的合成路径差异。同时结合前沿
  药物研发动态，探讨了致幻剂麦角酸二乙酰胺(lysergic acid diethylamide, LSD)从争议性物质致幻剂向突破性治疗药物的转化历
  程，特别是其获得FDA突破性疗法认证用于广泛性焦虑症治疗的临床进展。通过整合基础生物合成机制与转化医学研究成果，
  本综述为新型麦角碱药物的理性设计与开发提供理论指导和实践参考。
  
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  肉桂酰基修饰的非核糖体肽类化合物的研究进展

  李怡宏 伏婕 李星星 洪斌

  2025, 50(9): 1044-1058.

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  摘要：肉桂酰基修饰的非核糖体肽(cinnamoyl-containing nonribosomal peptides, CCNPs)是一类N端带有邻位取代的肉桂酰脂
  质(cinnamoyl lipid, CL)基团修饰的非核糖体肽(nonribosomal peptide, NRP)类天然产物，构成了一个独特的NRP小家族。该类化
  合物结构多样、活性丰富、生物合成机制新颖，近年来吸引了越来越多的研究关注。在本综述中，我们总结了已知CCNP类天
  然产物的结构特点、发现策略、生物活性及其生物合成机制等方面的研究进展，重点探讨了CCNP类天然产物中独特的生物合
  成机制。对相关生物合成机制的深入理解将进一步推动这一类具有前景的环肽类天然产物的精准发现与后续的药物研发。
  
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  抗生素生物合成研究进展

  达罗巴汀生物合成研究进展

  肖志禧1 吴谭颢1 相霁轩2 王欢1, 2,

  2025, 50(9): 1059-1067.

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  摘要：达罗巴汀是一种核糖体合成翻译后修饰肽(RiPPs)抗生素，最初是从Photorhabdus属的细菌中分离鉴定，具有抗革兰
  阴性菌的活性。由于其独特的氨基酸交联结构和特殊的杀菌机制，达罗巴汀引起了化学合成、生物合成和药物生产等领域的广
  泛关注。近年来，关于达罗巴汀生物合成机制的研究取得了显著进展，为未来研究提供了坚实基础。本综述回顾了达罗巴汀生
  物合成的发展历程，包括生物合成基因簇鉴定、生物合成路径解析、自由基S-腺苷甲硫氨酸(rSAM)酶催化RiPPs大环交联形成
  机制及微生物异源生产等。这些研究进展为利用合成生物学技术生产新型达罗巴汀类抗生素提供了新的视角。
  
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  抗生素生物合成研究进展

  大环内酯类抗生素的生物合成及其装配线的组合生物合成研究进展

  陈姜1, 2 明咸旭1, 3 张骊駻1, 2,

  2025, 50(9): 1068.

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  摘要：大环内酯类化合物属于聚酮类天然产物，由模块型聚酮合酶合成，是临床抗生素类药物的重要组成部分。然而，其
  复杂的大环内酯聚酮骨架使得化学合成十分困难，因此基于生物合成的结构修饰策略受到了研究者们的青睐。模块型聚酮合酶
  利用具备不同催化功能的模块，根据其排序从前往后依次进行装配线式的生物合成，故可通过装配线的重新设计来合成新骨架
  结构化合物，为新型抗生素的研发提供丰富的化学实体。近30多年来，众多研究者在大环内酯类抗生素的生物合成机制解析和
  聚酮合酶改造方面均取得了一定的研究进展，实现了聚酮骨架的定向结构改造。本文在此对其进行归纳总结，期望能助力于大
  环内酯类抗生素的研发工作。
  
抗生素挖掘和创制
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  抗生素挖掘和创制

  基于基因组挖掘策略的草铵膦三肽生产菌的发现

  柳佳欣 王霁萌 贺海燕 车永胜

  2025, 50(9): 1082-1089.

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  摘要：目的 对不产色链霉菌(Streptomyces achromogenes var. Streptozoticus)NRRL 3125次级代谢产物的生物合成基因簇
  进行系统分析，并利用培养条件优化和基因敲除，证实该菌株是1株新的草铵膦三肽生产菌。方法 首先，利用antiSMASH等
  生物信息学工具对链霉菌NRRL 3125的基因组进行分析与注释，结合NCBI数据库对蛋白进行功能预测与分析，提示菌株次级
  代谢产物多样性，为挖掘活性天然产物提供理论指导。其次，通过序列同源性比对以定位目标基因簇，通过优化培养条件以
  激活该基因簇，并运用基因敲除和液相色谱-质谱联用(LC-MS)检测技术对目标基因簇的产物进行确定。结果 不产色链霉菌
  NRRL 3125基因组中含有一条与已知草铵膦三肽的生物合成基因簇高度相似的基因簇，二者的开放阅读框具相同的组织排列方
  式，并且编码的蛋白具有59%~96%的同源性，特定培养条件可以激活该基因簇的表达。对基因簇中3个结构基因进行敲除并发
  酵验证，证实了该基因簇与草铵膦三肽生物合成相关，说明链霉菌NRRL 3125是一株新的含磷化合物生产菌。结论 链霉菌
  (Streptomyces achromogenes var. Streptozoticus NRRL 3125)基因组中存在丰富的次级代谢产物生物合成基因簇，利用生物信息学
  工具对其进行系统分析，可以为目标分子的获取提供高效且科学的指导，为挖掘具有良好生物活性的天然产物提供参考。
  
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  抗生素挖掘和创制

  具有抗菌活性的核糖体肽类天然产物

  崔姣姣1, 2 罗尚文1, 2 董世辉1, 2

  2025, 50(9): 1090-1115.

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  摘要：核糖体合成和翻译后修饰肽(核糖体肽)是一大类天然产物，具有丰富的化学结构及多样的生物活性。核糖体肽这些特
  性的关键物质基础是多样性的多肽序列及广泛的翻译后修饰引入的各种官能团。在核糖体肽的众多生物活性中，抗菌活性是被广
  泛关注的一种。核糖体肽独特的抗菌机制和较低的耐药性风险使其成为抗菌药物研发的重要方向。本文梳理了具有抗菌活性的核
  糖体肽，并简要介绍了其分类、结构特征、生物合成机制以及抗菌机制，旨在为新型抗菌药物的研发提供理论依据和指导。
  
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  抗生素挖掘和创制

  绿僵菌素的异源生物合成

  李思嘉1, 2 张安心2 徐新然2, 尹文兵2,

  2025, 50(9): 1116-1222.

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  摘要：目的 在丝状真菌构巢曲霉(Aspergillus nidulans)中异源生产绿僵菌素类化合物，为建立绿色高效的生物合成方法奠
  定基础。方法 在罗伯茨绿僵菌(Metarhizium robertsii)基因组中PCR扩增绿僵菌素生物合成基因dtxS1和dtxS2的DNA序列，利用
  酵母组装法构建异源表达载体，通过PEG介导的原生质体转化法将载体导入构巢曲霉LO8030底盘菌中。利用乙酸乙酯萃取转化
  子培养物并获得粗提物，利用LC-MS确定绿僵菌素类化合物的分子量。结果 参与绿僵菌素生物合成的非核糖体多肽合成酶基
  因dtxS1和细胞色素P450基因dtxS2可以直接在丝状真菌构巢曲霉底盘菌中异源表达。由于底盘菌中存在绿僵菌素生物合成基因
  簇中dtxS3和dtxS4的同源序列，故仅表达dtxS1和dtxS2就能产生绿僵菌素类化合物，且其种类多于罗伯茨绿僵菌野生型产生的。
  结论 丝状真菌构巢曲霉可成功异源表达绿僵菌素生物合成基因dtxS1和dtxS2，并产生一系列绿僵菌素类化合物。