当期目录
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综述2024, 49(06): 601-610.摘要：MmpL(Mycobacterial membrane protein large，MmpL)蛋白是结核分枝杆菌的一类重要外排泵转运蛋白，主要参与底物转运，也能介导耐药发生，是潜在的抗结核靶点。本文从MmpL蛋白的结构与功能、耐药机制、蛋白抑制剂等方面进行综述，旨在为MmpL蛋白的功能研究及分枝杆菌的新药研发提供参考建议。
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综述2024, 49(06): 611-618.尽管抗生素在早期取得了成功，但由于耐药细菌的出现和传播，目前对于细菌感染的治疗仍然是全球最严峻的健康挑战之一。改进现有的抗生素药物传递系统是当下克服该问题的最有前途的研究策略之一。近年来，脂质体载药系统因其独特的性质而得到广泛应用，可以有效提高炎症部位抗生素的局部浓度，改善药物生物学分布和药代动力学特性，抑制细菌诱导耐药性的产生，并有利于减小全身给药剂量，降低药物毒副作用。本文对脂质体作为抗生素载体的研究进展进行了综述，并简要介绍了脂质体作为抗生素载体的优缺点，以期为抗生素脂质体的研究和发展提供参考。
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综述2024, 49(06): 619-626.摘要：感染是糖尿病患者最常见的并发症之一，患者常需联合应用抗感染药物。然而，抗感染药物可能引发血糖波动，导致患者血糖管理负担加重。为了预测和减少因抗感染药物使用不当造成血糖波动的不良事件发生，本文检索了近5年的国内外文献，探究抗感染药物造成血糖波动的可能机制与后果。抗感染药物造成血糖波动的原因主要包括：抗感染药与降糖药发生药物相互作用，对健康人群胰岛产生损伤从而阻断胰岛细胞正常功能，在年老及肾功能不全患者中出现难以解释的血糖异常升高或降低及其他并发症等。综上，本文建议临床规范使用抗感染药物，选择适当的抗感染药物并应用合适的疗程，对于老年人及肾功能不全的特殊患者应严密监测血糖水平，及时调整用药方案，减少抗感染药物造成血糖波动引起的不良后果。
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微生物药物筛选2024, 49(06): 627-633.目的 对海洋真菌Aspergillus sp. LW152发酵提取物的抗细菌成分进行研究。方法 利用硅胶柱层析、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20柱层析、半制备高效液相色谱等方法，对该菌株发酵提取物进行分离纯化；化合物结构通过核磁共振波谱(NMR)、质谱(MS)等数据并与文献数据对比进行确定；采用微量肉汤稀释法对化合物抗菌活性进行体外评价。结果 从真菌LW152发酵的乙酸乙酯提取物中分离得到了7个化合物，其结构分别鉴定为7-脱氧-7,14-二脱氢水杨酸(1)、7-脱氧-7,8-二脱氢水杨酸(2)、pseudaboydin B(3)、(Z)-5-(羟甲基)-2-(6'-甲基庚-2'-烯-2'-基)苯酚(4)、aspergillusene A(5)、2,4-二羟基-6-甲基苯甲酸甲酯(6)和1-亚油酸单甘油酯(7)。结论 海洋真菌Aspergillus sp. LW152能产生具有抗细菌活性的次级代谢产物，其中化合物4和5对6种致病细菌的生长均具有一定的抑制作用，化合物7对青枯雷尔菌的生长具有抑制作用。
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微生物药物筛选2024, 49(06): 634-640.摘要：目的 探究氧化白藜芦醇(oxyresveratrol，OXY)的抗诺卡菌活性，明确其抗菌效果，同时初步探索其抑制诺卡菌的机制，为筛选新型抗诺卡菌药物提供更多理论基础。方法 借鉴纸片扩散法对临床收集的12株诺卡菌进行OXY抗菌活性筛选；通过测定OXY对诺卡菌的MIC值和MBC值，明确其抗诺卡菌活性；通过测定A620的方法，评价OXY对诺卡菌的生长的影响；采用光学显微镜、扫描电子显微镜和透射电子显微镜观察的方法，明确OXY对诺卡菌形态结构变化的影响；最后通过检测培养液上清中碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)和钾离子的含量探索OXY对诺卡菌细胞壁和细胞膜完整性的影响。结果 通过借鉴纸片扩散法的筛选发现25和50 mg/mL OXY都能较好地抑制12株诺卡菌的生长，12.5 mg/mL OXY能一定程度上抑制诺卡菌的生长；OXY对12株诺卡菌的MIC值和MBC值分别为0.2和0.4 mg/mL；A620的结果表明0.5×MIC OXY和1×MIC OXY都能显著抑制诺卡菌的生长；OXY作用使圣乔治教堂诺卡菌形态发生显著改变，细菌皱缩、变圆、细胞壁变粗糙，细胞发生破裂；OXY还能破坏诺卡菌细胞壁和细胞膜的完整性，上清液中AKP和钾离子含量随着OXY作用浓度的升高而升高。结论 OXY具有较好抗诺卡菌活性，其MIC值和MBC值分别为0.2和0.4 mg/mL，OXY可能是通过破坏诺卡菌细胞壁和细胞膜的完整性发挥抗菌作用。
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微生物药物筛选2024, 49(06): 641-649.目的 对具有抗白念珠菌活性的美洲大蠊肠道来源菌株WA5-1-7进行形态学和分子生物学鉴定，并对其次级代谢物进行分离纯化，从中筛选具有抗菌活性的单体化合物。方法 采用染色法和扫描电子显微镜观察菌株形态；利用PCR技术扩增菌株16S rRNA，通过其基因序列与NCBI数据库进行BLAST比对并采用N-J法构建系统发育树。菌株发酵后经乙酸乙酯溶剂萃取获得粗提物，粗提物经硅胶柱层析、葡聚糖凝胶柱层析、HPLC分离纯化，获得单体化合物，经核磁共振、质谱数据与文献比对鉴定化合物结构，并检测化合物的抗菌活性。结果 菌株WA5-1-7初步鉴定为环圈链霉菌(Streptomyces anulatus)，从粗提物中分离出10个化合物，分别为SF2738F(1)、SF2738D(2)、环(脯氨酸-亮氨酸)二肽(3)、SF2738A(collismycin A, 4)、环(苯丙氨酸-脯氨酸)二肽(5)、SF2738C(6)、1H-吲哚甲醛(7)、大豆黄酮(8)、放线菌素 X2(9)、放线菌素 D(10)，其中化合物4、9和10有较强抗菌活性。结论 本研究从美洲大蠊肠道来源链霉菌次级代谢产物中分离出具有抗菌活性的单体化合物，为深入探索美洲大蠊肠道菌奠定了基础。
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微生物药物筛选2024, 49(06): 650-661.目的 深入挖掘油樟内生真菌资源，从冬季油樟根、茎、叶中筛选产黄酮菌株并对其抗氧化和挥发性成分进行分析。方法 采用组织培养、形态学观察和分子生物学方法分离鉴定油樟内生真菌，借助显色反应和NaNO2-Al(NO3)3比色法筛选具有产黄酮能力菌株，利用清除自由基初步评估产黄酮最优菌株的抗氧化活性，并通过气相色谱-质谱法(GC-MS)分析菌株的发酵产物成分。结果 共获得61株内生真菌，隶属于3门23科29属，子囊菌门(Ascomycota)为优势门，肉座菌科(Hypocreaceae)和小丛壳科(Glomerellaceae)为优势科，木霉属(Trichoderma)和炭疽菌属(Colletotrichum)为优势属。不同组织间内生真菌种类和数量存在明显差异，其中茎部菌株多样性、均匀度和丰富度指数均最高，且茎部和叶部相似性系数最高。通过产黄酮筛选到WG5(Trichoderma)和WG15(青霉属，Penicilium)2株内生真菌，其中WG15总黄酮含量较高且表现出较好的抗氧化活性，DPPH和ABTS自由基清除率的IC50分别为0.52和0.49 mg/L。挥发性物质分析显示，2株菌株代谢产物存在共性和差异，主要包括酯类、酸类、醇类和酚类等物质，共有苯乙醇、2,6-二叔丁基苯酚和棕榈酸成分。结论 WG15具有较好的产黄酮和抗氧化能力，可用于后续其他功能的开发，为内生真菌次生代谢产物的活性研究提供了菌种资源。
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遗传育种与生物合成2024, 49(06): 662-666.摘要：将GA4+7产生菌制备菌丝悬液和原生质体悬液，用紫外照射叠加氯化锂诱变的方法进行迭代诱变，诱变处理后的菌液涂布平板，通过摇瓶培养筛选平板上的单菌落，最后得到一株突变菌GX34-4，相比出发菌株GA4+7，GX34-4的摇瓶效价提高约25%，50 L发酵罐效价提高约40%。与出发菌株的外观和效价不稳定性相比，突变株GX34-4遗传稳定性较好，连续传代5次，产量无明显降低，在50 L发酵罐上亦表现稳定。
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分析质控与制剂2024, 49(06): 667-672.摘要：目的 优化硫酸新霉素含量管碟法测定方法，增大新霉素抑菌圈直径大小，提高检测结果的准确性。方法 按照《中国兽药典》2020版一部附录1200抗生素微生物(检定法)的实验基本要求，设置菌液麦氏浊度(0.5、1、2、3和>4 mcf)、培养基pH(7.6、7.8、8.0、8.2和8.4)、磷酸盐缓冲液中NaCl添加比例(0、3%、4%、5%、7%和9%)等变量进行含量测定，比较抑菌圈直径大小和可信限率等指标。结果 在添加0.5%的菌液麦氏浊度为3 mcf的金黄色葡萄球菌液、培养基pH为8.0、缓冲液添加5%的NaCl条件下，高剂量抑菌圈直径扩大至20 mm左右，抑菌圈边缘清晰，且符合《中国兽药典》可信限率的要求(不大于5%)。通过多产品多厂家的实样验证此条件稳定可靠。结论 优化后的方法可用于硫酸新霉素常规效价含量的测定。
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药理与临床2024, 49(06): 673-677.目的 应用蒙特卡洛模拟评价奥马环素等6种给药方案对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌感染的疗效。方法 结合药动学参数和药效学参数，以AUC/MIC为PK/PD模型进行蒙特卡洛模拟，得到6种给药方案对上述3种病原菌的达标概率(PTA)及累积反应分数(CFR)。结果 奥马环素等6种给药方案对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌(抑菌靶值下模拟)，都能达到CFR＞90%；对于金黄色葡萄球菌(杀菌靶值下模拟)，仅600 mg po q24h和多剂量C组(负荷剂量450 mg po q12h，维持剂量450 mg po q24h)达到CFR＞90%；但对大肠埃希菌，所有给药方案的CFR均不达标。结论 奥马环素的说明书推荐给药方案(负荷剂量200 mg iv，维持剂量300 mg po q24h)对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌有较好的治疗效果；但对大肠埃希菌，6种给药方案均达不到预期疗效。
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药理与临床2024, 49(06): 678-685.目的 系统评价雾化阿米卡星(amikacin nebulization，AN)辅助治疗多重耐药革兰阴性菌肺炎(multi-drug resistant gram-negative bacteria pneumonia，MDR-GNBP)的疗效与安全性。方法 计算机检索数据库，按照纳入与排除标准纳入关于AN辅助治疗MDR-GNBP的随机对照试验(randomized controlled trials, RCT)，并采用Review Manager 5.4和Stata SE 12.0软件进行Meta分析。结果 纳入9篇(10 RCT研究)关于AN辅助治疗MDR-GNBP的文献，包含1302例患者。Meta分析的结果显示：在有效性方面，AN可提高MDR-GNBP患者的临床治愈率[RR=1.27(95%CI=1.03~1.58), P=0.03]，尤其是呼吸机相关性肺炎患者的临床治愈率[RR=1.75(95%CI=1.21~2.53), P=0.003]。另外，AN可提高MDR-GNBP患者的微生物清除率[RR=1.34(95%CI=1.09~1.66), P=0.005]，缩短ICU停留时间[WMD=-2.23(95%CI= -3.79~-0.66), P=0.005]，但不能降低全因死亡率[RR=1.01(95%CI=0.78~1.31), P=0.96]和肺炎相关死亡率[RR=1.09(95%CI=0.77~1.53), P=0.64]。在安全性方面，AN不增加MDR-GNBP患者的不良反应发生率[RR=1.01(95%CI=0.95~1.09), P=0.68]、肾损伤发生率[RR=0.74(95%CI=0.52~1.05), P=0.09]，但会增加呼吸道痉挛的发生率[RR=2.50 (95%CI=1.12~5.56), P=0.02]。结论 AN辅助治疗MDR-GNBP有一定优势，可作为一种新的治疗选择，但仍需大规模、多中心的RCT来验证。
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药理与临床2024, 49(06): 686-699.目的 评价含磷霉素联合治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌(carbapenem-resistant Gram-negative organism，CRO )感染的疗效。探讨含磷霉素联合治疗CRO感染的最佳方案。方法 系统检索中国知网、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library数据库，收集建库至2023年7月6日公开发表的关于磷霉素治疗CRO感染的相关文献，按照纳入排除标准进行筛选，使用RevMan 5.4.1软件进行荟萃分析。主要结局指标包括临床死亡率。使用R软件对含磷霉素的联合治疗方案进行网状Meta分析。使用Cochrane偏差风险评估工具和Newcastle-Ottawa scale量表评估文献质量。本研究已在PROSPERO注册，CRD42022344659。结果 最初检索到11806篇文献，其中有16篇、6篇分别纳入死亡率的Meta分析和网状Meta分析。含磷霉素的联合抗菌治疗方案和其他方案治疗CRO感染的总死亡率分别为25%(76/304)和42.63%(350/821)，差异有统计学意义[优势比(odds ratio, OR)=0.44; 95%CI=0.32-0.62 P＜0.0001, I²=48%]。在亚组分析中，含磷霉素的联合抗菌治疗方案和其他方案治疗耐碳青霉烯肠杆菌科细菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE)感染的总死亡率分别为22.06%(45/204)和35.96%(228/634)，差异有统计学意义(OR=0.62, 95%CI=0.41~0.95, P =0.03＜0.05, I²=0% )。含磷霉素的联合抗菌治疗方案和其他方案治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB)感染的总死亡率分别为31.87%(29/91)和66.12%(121/183)，差异无统计学意义(OR=0.24, 95%CI=0.03~1.76, P=0.16＞0.05, I²=91% )。在网络荟萃分析中，多利培南+磷霉素治疗CRO感染的死亡率最低。结论 含磷霉素的联合治疗方案可显著降低CRO感染患者的死亡率。此外，多利培南加磷霉素可能是最佳的组合方案。
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药理与临床2024, 49(06): 700-704.目的 分析1株多黏菌素和替加环素均耐药的肺炎克雷伯菌基因组特征。方法 肺炎克雷伯菌KP2016分离自我院临床痰液标本。采用微量肉汤稀释法测定KP2016对亚胺培南、美罗培南、多黏菌素和替加环素的最低抑菌浓度。对菌株进行第二代Illumina和第三代Oxford Nanopore全基因组测序。通过Unicycler对第二代和第三代序列进行混合拼接。通过ABRicate v0.8.13调用Resfinder数据库分析耐药基因。通过ISFinder分析移动元件。利用CGE(Center for Genomic Epidemiology)网站分析菌株的ST型和质粒复制子类型。利用Proksee对质粒结构进行可视化。结果 KP2016菌株对多黏菌素和替加环素均耐药，MIC分别为512和16 mg/L。MLST分析显示KP2016属于ST656，携带多黏菌素耐药相关mcr-1和mcr-8基因和替加环素耐药相关tmexCD1-toprJ1基因簇。KP2016携带1个染色体和5个环形质粒，质粒大小3,991~275,345 bp，GC含量44.35%~52.20%。mcr-1基因位于约44 kb的质粒p1上，上下游环境为ISKpn26-mcr-1-pap2-ISApl1；mcr-8基因位于IncR/IncN型质粒p2上，遗传结构为ISEcl1-mcr-8-orf-ISKpn26；tmexCD1-toprJ1基因簇结构为IS26-tnfxB1-tmexC1-tmexcD1-toprJ1。此外，菌株还携带多黏菌素耐药相关的染色体介导的CrrB突变(L204V、V237I)。结论 肺炎克雷伯菌KP2016多黏菌素耐药由mcr-1、mcr-8和crrB突变介导，替加环素耐药由tmexCD1-toprJ1基因簇介导。应加强合理监测，防止其在医疗机构中进一步传播。
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药理与临床2024, 49(06): 705-713.目的 分析甘肃省市售食品中分离的25株单核细胞增生李斯特菌耐药性和基因组特征，为单核细胞增生李斯特菌引起的食源性疾病的防控提供依据。方法 以2021—2022年甘肃省市售食品中分离的25株单核细胞增生李斯特菌为研究对象，采用肉汤微量稀释法检测菌株对8种抗菌药物的敏感性，并对菌株进行血清分型和全基因组测序，分析其系统发育谱系、CC型、ST型、血清型、耐药表型及基因、毒力基因、抗性基因、系统发生关系。结果 25株单核细胞增生李斯特菌分属谱系Ⅰ、谱系Ⅱ，以谱系Ⅱ为主，共21株(84.0%)。血清型以1/2a为主，共14株(56.0%)，分属10个CC型，其中CC9、CC8和CC121为优势CC型，共占56.0%(14株)，发现一个新的ST型，即ST3142。仅1株单核细胞增生李斯特菌耐药(4.0%，1/25)，为复方磺胺甲恶唑、红霉素、四环素和环丙沙星多重耐药株，本研究菌株耐药表型与耐药基因的携带情况基本一致。25株单核细胞增生李斯特菌均携带LIPI-1和内化素基因，未发现携带LIPI-3的菌株，仅2株ST87型菌株携带LIPI-4。16株菌(64.0%)携带SSI-1，5株ST121携带SSI-2。68.0%(17/25)的菌株inlA基因发生了提前终止(PMSC)。核心基因组多位点序列分型分析能将不同谱系、血清群和CC型的菌株明显分开，25株菌共分为10个亚群，与CC型保持一致。结论 甘肃省市售食品中25株单核细胞增生李斯特菌呈现遗传进化多样性，耐药基因及表型均表现出低耐药率，且携带的毒力基因丰富。
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药理与临床2024, 49(06): 714-719.目的 分析总结新型隐球菌尿路感染合并血流感染的途径和临床特征，为临床对新型隐球菌感染病例的诊疗提供借鉴。方法 回顾性分析1例新型隐球菌尿路感染合并血流感染病例，并分别以“Cryptococcus neoformans”“Cryptococcal neoformans infection”“新型隐球菌”“新型隐球菌感染”为关键词，检索1965—2023年外文PubMed数据库、中文万方数据知识服务平台以及中国知网数据库中相关文献。结合文献报道，总结新型隐球菌感染的诊疗线索及方法。结果 中文数据库未见新型隐球菌尿路感染病例报道，有外文文献回顾调查了1992—2003年新型隐球菌中段尿培养阳性的16名患者情况。其中，15例患有HIV感染、糖尿病、高血压或系统性红斑狼疮等基础疾病；9例患者接受了抗真菌治疗，其余7例患者在治疗前被误诊或死亡，病死率为64%；13例有新型隐球菌播散性感染的表现，其余3例表现为单一性尿路感染；16例患者尿培养均检出新型隐球菌，其中2例(占13%)尿常规提示酵母菌阳性、12例尿蛋白阳性(75%)、5例为脓尿(31%)。本例患者在入院当日尿常规检测中提示酵母菌阳性，并先后在中段尿培养和血培养中检出新型隐球菌，给予氟康唑等抗感染治疗，最终患者出现感染性休克和多器官衰竭而死亡。结论 新型隐球菌引起尿路感染的病例极罕见，尿路创伤受损可能是主要危险因素。尿中检出新型隐球菌可能是播散性隐球菌病的一个潜在的早期指标，临床应提高对该菌致尿路感染的认识，及早进行相关监测及治疗，以改善预后，提高生存率。
