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2019年, 44卷, 第3期
刊出日期：2019-03-25
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论文2019, 44(3): 281-288.对抗生素注射剂一致性评价/再评价应遵循药品安全、有效、质量可控的基本属性。国家评价性抽验大数据揭示，目前上市的国产仿制药，对处方与工艺的评价是关键，对药品生产过程一致性的评价是重点，选择适宜的参比制剂开展系统的药学对比研究是最有效途径。
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论文2019, 44(3): 289-294.目的 介绍中国药学会翻译的美国FDA《特定药物的生物等效性指导原则》中涉及289目录的185个品种，从2016年6月至今的BE试验指导原则的更新情况，作为对已发布的中文翻译稿的补充。方法 在FDA网站上对相关品种逐一进行检索，研究和分析有修订的10个品种和新增的2个品种的BE试验指导原则发生更新的可能原因。结果与结论 美国FDA《特定药物的生物等效性指导原则》一直处于持续更新状态。在我国开展仿制药质量与疗效一致性评价的工作中，业内人士应密切关注其更新情况，及时获得最有价值的参考信息。
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论文2019, 44(3): 295-299.目的 评价不同生产工艺的注射用氨苄西林钠氯唑西林钠的质量现状及存在问题。方法 按照国家评价性抽验计划总体要求，采用法定检验方法结合探索性研究进行样品研究，统计分析结果。结果 法定标准检验47批次样品，合格率100%。探索性研究建立了有关物质检查方法，对各杂质的来源与结构进行了确证；杂质主要由原料引入，不同生产工艺样品中杂质的种类基本一致，但杂质含量及分布有较大差异。结论 注射用氨苄西林钠氯唑西林钠质量总体较好，现行质量标准需进一步完善。原料药的质量影响制剂质量，采用不同生产工艺氨苄西林钠原料药生产的样品质量存在明显差异，冻干氨苄样品质量不及结晶氨苄样品，且更易受温度的影响。因此，应引导企业首选溶媒结晶工艺氨苄西林钠原料。
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论文2019, 44(3): 300-207.的 评价国产注射用硫酸头孢匹罗的质量现状并分析存在的问题。方法 按照2017年国家评价性抽验计划总体要求，采用法定检验方法进行样品检验，并结合探索性研究进行统计分析，对国产注射用硫酸头孢匹罗的质量现状进行评价。结果 本次抽验中涉及4家生产企业的12批样品，按法定标准检验结果均符合规定，合格率100%。标准检验发现4个现行标准均为局颁注册标准，存在限度不统一、安全性项目(如聚合物、碳酸钠含量、硫酸盐含量等)缺失或方法不完善等问题。探索性研究显示，由于处方中含有碳酸钠，导致本品有较强的引湿性，引湿后杂质含量明显增加。结论 目前国产注射用硫酸头孢匹罗总体质量较好，质量标准有待统一提高。建议优化有关物质Ⅰ的检查方法，并增加碳酸钠含量和有关物质Ⅱ等安全性项目。
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论文2019, 44(3): 308-312.目的 对国产红霉素肠溶片的质量现状进行分析。方法 按照国家评价性抽验计划总体要求，采用法定检验方法结合探索性研究，统计分析检验结果。结果 按法定标准检验抽取317批次样品，合格率为99.1%，不合格项目为溶出度和含量。探索性研究发现国产红霉素肠溶片整体溶出速率较参比制剂慢，其原因可能与处方中的崩解剂和肠溶衣材料有关；对红霉素杂质来源进行归属，发现与工艺水平相关的指征性杂质D，应在质量标准中加以控制。结论 目前国内红霉素肠溶片整体质量一般，建议进一步完善质量标准，在仿制药质量和疗效一致性评价工作中充分考虑处方合理性和工艺稳定性，不断提高产品质量。
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论文2019, 44(3): 313-319.目的 对国内上市硬脂酸红霉素片(胶囊、颗粒)检验与研究，从安全性、有效性和质量可控性等方面对其进行全面质量分析与评价。方法 依据现行法定质量标准，对国内上市硬脂酸红霉素片(胶囊、颗粒)进行标准检验，运用多种统计学方法，分析国内硬脂酸红霉素片(胶囊、颗粒)的质量总体水平，比较不同生产企业产品质量；根据专题调研、文献检索和标准检验结果及分析等情况，开展了安全性指标(组分及有关物质)和有效性指标(溶出度测定)的探索性研究。结果 本次抽验中涉及4个生产企业的59批硬脂酸红霉素片(胶囊、颗粒)，其中片剂11批、胶囊剂15批、颗粒剂33批，按法定标准检验结果有8批胶囊剂不符合规定，合格率为86.4%，不合格项为水分和(或)溶出度。分别采用中国药典2015年版(以下简称ChP2015)和英国药典2017年版(以下简称BP2017)所收载的硬脂酸红霉素组分和有关物质分析方法，测定组分和有关物质，结果显示ChP2015与BP2017方法液相色谱行为差别较大，两种方法测定硬脂酸红霉素，BP2017检出的杂质个数多于ChP2015，系统分离度优于ChP2015。建立了新的溶出度测定方法，采用新方法对19批次样品进行溶出度测定，结果均符合规定。结论 硬脂酸红霉素片(胶囊、颗粒)现行标准基本可行，部分检验项目有待完善，质量状况一般。本次抽验样品涉及的企业覆盖率及文号覆盖率分别为11.1%和8.2%；尤其片剂，企业覆盖率及文号覆盖率均低于3.5%，存在一些临时生产的质量隐患。建议监管部门对闲置批准文号加强整顿。
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论文2019, 44(3): 320-326.目的 评价乳糖酸阿奇霉素注射液的质量。方法 按国家评价性抽验的总体要求，采用法定标准检验方法与探索性研究相结合，对抽验样品进行研究，统计分析检验结果。结果 按现行质量标准检验6批次样品，合格率为100%。探索性研究建立了专属性强、灵敏度高、简便快速的HPLC法测定有关物质和含量。杂质研究表明注射液中降解产物未知杂质III为注射液中特有杂质，含量远超出限度；注射液中杂质含量显著高于注射用粉针制剂和原料，注射液pH值在6.0~7.0范围内以及低温贮藏条件下降解程度相对降低，但不能抑制降解过程；应用高分辨质谱对未知杂质进行了结构确证和来源分析；已知杂质活性研究提示仅少部分杂质具有一定抑菌活性。结论 目前乳糖酸阿奇霉素注射液的产品质量状况差，现行质量标准需提高。注射液产品中杂质显著高于注射用粉针制剂和原料，对现有条件的优化不能有效避免降解反应的发生，该剂型安全性存在较大风险。
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论文2019, 44(3): 327-334.目的 评价国内不同厂家生产的硫酸卡那霉素注射液及滴眼液的质量现状及存在问题。方法 按照国家评价性抽验计划总体要求，采用法定检验方法结合探索性研究进行样品研究，统计分析检验结果。结果 按照法定标准检验抽取的112批次样品，不合格率1.8%，不合格项目为装量、渗透压摩尔浓度和可见异物。标准检验发现现行标准不统一，存在限度不合理、安全性项目(有关物质、防腐剂)缺失问题。探索性研究新建了完善的杂质谱分析方法，对主要杂质的来源与结构进行了确证；新建了滴眼液中防腐剂检查方法和氯离子、硫酸根离子及硫代硫酸根离子的含量测定方法。结论 目前国产硫酸卡那霉素注射液及滴眼液的产品质量基本能符合现行标准要求，而探索性研究提示现行标准存在缺陷，不能全面反映产品的质量，需进一步完善，以保证药物的安全和有效；建议企业对原料工艺进行优选，以提高产品质量。
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论文2019, 44(3): 334-339.目的 综合评价妥布霉素滴眼液的质量现状。方法 采用现行法定标准结合探索性研究对市场上21家生产企业的174批妥布霉素滴眼液的质量进行系统比较，通过对有关物质、杂质谱分析及抑菌剂合理使用，分析不同企业产品妥布霉素滴眼液的质量差异。结果 法定标准检验174批妥布霉素滴眼液1批不合格，合格率为99.4%；探索性研究揭示现行标准中有关物质检查方法需进一步提高，同时发现部分企业抑菌剂使用不合理。结论 国内妥布霉素滴眼液整体质量一般，质量标准有待统一和提高。
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论文2019, 44(3): 340-347.目的 评价硫酸庆大霉素片的质量，并对质量标准进行完善。方法 按法定标准检验与探索性研究相结合，对国家药品计划抽验的156批次样品与调研企业所得样品进行检验，通过对稳定性、有关物质、庆大霉素C组分与溶出行为的考察，对硫酸庆大霉素片的质量进行分析评价。结果 法定标准检验结果显示156批次硫酸庆大霉素片合格率100.0%。探索性研究结果显示两家生产企业共8批次样品有关物质过高，同时庆大霉素C组分偏低，分析原因为企业采用不合格原料；稳定性实验结果表明本品稳定；企业间产品溶出行为差异较大，糖衣片批内溶出度RSD较大。结论 综合法定标准检验与探索性研究实验，硫酸庆大霉素片质量总体一般。建议相关企业加强原料控制；建议糖衣片生产企业考察并优化处方生产工艺，改善药物溶出度。建议质量标准增订有关物质与庆大霉素C组分检查项，确保标准可控，以及用药安全有效。
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论文2019, 44(3): 348-354.目的 综合评价不同企业生产的四环素片的质量。方法 采用现行法定标准检验结合探索性研究结果，对市场上24家企业生产的200批四环素片的质量进行系统比较，通过对原料药和制剂含量测定、有关物质及水分等项目的考察，结合稳定性试验，分析不同企业产品的质量差异。结果 法定标准检验200批四环素片，合格率为100%；探索性研究显示，法定标准中有关物质及水分检查项的缺失，导致质量控制不到位。结论 国内四环素片整体质量一般，现行质量标准有待提高。
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论文2019, 44(3): 355-361.目的 按照国家计划抽验要求，评价国内不同企业生产的盐酸林可霉素滴眼液的质量。方法 按国家标准检验与探索性研究相结合，对国内原料和57批次抽验样品进行检验，通过对pH值、有关物质、抑菌剂、含量等的考察，分析国内制剂的质量状况。结果 按法定标准检验抽验样品57批次，合格率为100%；探索性研究发现部分企业的处方及工艺参数不合理。处方中硫柳汞与氯化钠存在配伍禁忌，生产中过高的配液温度，会造成硫柳汞的降解，存在安全隐患。盐酸林可霉素主要杂质均来源于原料，研究对杂质的来源与结构进行了分析。结论 目前国内盐酸林可霉素滴眼液总体质量一般；现行标准有待进一步提高，建议现行标准修订有关物质检查方法，增加特定杂质的控制，修订抑菌剂检测方法；建议企业对处方及生产工艺进行完善，以提高产品质量。
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论文2019, 44(3): 362-369.目的 建立头孢拉定原料及制剂中聚合物杂质的分析方法。方法 采用碱降解法制备头孢拉定强制降解溶液；采用高效凝胶色谱法(TSK G2000 SWxl)和柱切换-LC/MS法对头孢拉定强制降解溶液中的聚合物杂质进行分离和结构鉴定；采用Agilent ZORBAX SB-C18型色谱柱，以磷酸盐缓冲液-甲醇为流动相，进行梯度洗脱，建立头孢拉定聚合物的RP-HPLC分析方法，采用二维液相色谱法和柱切换-LC/MSn法对该方法的专属性进行分析；进行方法学验证。结果 在头孢拉定强制降解物中鉴定出头孢拉定二聚体、三聚体、四聚体；高效凝胶色谱法分离头孢拉定聚合物杂质时，易受到小分子杂质的干扰，同时分离的聚合物杂质色谱峰拖尾严重，存在肩峰，定量准确性差；RP-HPLC法分析头孢拉定聚合物杂质时，在20~22min范围内检出头孢拉定二聚体、三聚体、四聚体；方法定量限为500μg，最低检测限为150μg。结论 高效凝胶色谱法不能对头孢拉定中的聚合物杂质进行有效质控，建立的反相色谱法分析头孢拉定聚合物杂质时专属性良好、灵敏度高、方法耐用性好，可用于头孢拉定原料及制剂的聚合物杂质质控；头孢拉定强制降解溶液可作为头孢拉定聚合物分析的系统适用性溶液。
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论文2019, 44(3): 370-375.目的 建立测定硫酸新霉素中新霉素B、新霉素C、新霉胺及其他有关物质的高效液相色谱-电喷雾检测器(HPLC-CAD)方法。方法 采用Waters HSS T3色谱柱(4.6mm×250mm, 5μm)，以0.15mol/L三氟乙酸水溶液为流动相，流速1.0mL/min，柱温30℃，电喷雾检测器的雾化温度为45℃。结果 新建方法对新霉素B、新霉素C、其他有关物质分离度良好，精密度、重复性和回收率均满足分析要求。新霉素B、新霉胺浓度与峰面积线性关系良好(r＞0.995)，检出限可达到0.02μg和0.003μg。结论 新建方法分离度好、灵敏度高，可以检出更多的杂质，可以满足硫酸新霉素原料有关物质分析的要求。
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论文2019, 44(3): 376-382.目的 建立丙酸交沙霉素HPLC有关物质分析方法。方法 针对大环内酯类抗生素杂质谱复杂的特点，基于试验设计理念，采用响应曲面法建立了丙酸交沙霉素有关物质分析方法。确定流动相中的有机相比例、缓冲盐浓度和柱温、缓冲盐浓度作为作为优化中显著影响的自变量因素，主峰和主峰前色谱峰的分离度、第一区间杂质个数、第二区间杂质个数为优化中的因变量。结果 确定丙酸交沙霉素最优化色谱系统的条件为：流动相为15mmol醋酸铵溶液-乙腈(34:66, V/V)、柱温40℃、流速1.0mL/min、色谱柱为Xtimate C18(250mm×4.6mm, 5μm)。结论 采用所建立方法测定丙酸交沙霉素有关物质，各杂质峰分离较好，优于现行药典方法和文献方法，且方法学验证指标较好。
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论文2019, 44(3): 383-388.目的 建立盐酸金霉素眼膏中16种多环芳烃(PAHs)的气相色谱-质谱含量测定方法。方法 盐酸金霉素眼膏经正己烷溶解后，用正己烷饱和乙腈多次萃取，浓缩后经GC-MS法检测，气相色谱采用DB-5MS毛细管柱，程序升温，进样口温度250℃，质谱采用电子轰击(EI)离子源，以选择反应监测(SIM)模式进行检测。同时从辅料来源及生产工艺上分析制剂中PAHs异常的主要原因。结果 16种PAHs在相应浓度范围内线性关系良好，定量限(LOQ)为0.3~20.0ng/mL，回收率为72%~118%，相对标准偏差(RSD)均小于2.5%，辅料凡士林的质量直接影响制剂的好坏。结论 本法准确度高、灵敏度强，适用于盐酸金霉素眼膏中PAHs的检测，可为眼膏剂的质量控制与安全性评估提供数据参考。
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论文2019, 44(3): 389-S1.建立盐酸金霉素眼膏中邻苯二甲酸酯类物质检测方法。用乙腈饱和正己烷溶解眼膏，再用正己烷饱和乙腈提取眼膏中的邻苯二甲酸酯类物质，采用GC-MS法检测定量。15种邻苯二甲酸酯检出浓度为0.03mg/kg。全部组分标准曲线相关系数均大于0.997，回收率平均值为71%~117%，回收率的RSD为0.8%~5.2%。该方法前处理简单快速、回收率较好，适用于眼膏中15种邻苯二甲酸酯的检测要求。
