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• 2021年, 46卷, 第03期
  刊出日期：2021-03-25

    

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  生理药动学模型在固体口服制剂一致性评价中的应用

  胡昌勤

  2021, 46(03): 177-186.

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  在固体口服制剂仿制药一致性评价中，如何评价仿制药与参比制剂体外溶出曲线差异对生物等效性的影响具有重要意义。本文总结重大新药创制专项课题“化药制剂质量评价关键技术研究”(No. 2015ZX09303001-001)课题的研究成果，通过对典型案例的介绍，阐述建立PBPK模型的原理与建模方法；利用PBPK模型，预测药物体外溶出曲线的变化对其PK参数的影响，评价制剂处方，建立/评价生理相关溶出度测定方法等；以推进在一致性评价中更好地依据体外溶出曲线预测其体内的生物等效性的应用。
  
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  硫酸阿米卡星注射剂一致性评价关键点分析

  郜继东 宋汉敏 姚永青 李茜 刘英*

  2021, 46(03): 187-195.

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  本文对硫酸阿米卡星注射剂4年国家药品抽检工作进行总结，依据质量源于设计的理念，对其在一致性评价中的关键点进行分析。通过对硫酸阿米卡星原料及制剂杂质谱的分析，确定影响制剂有关物质的关键为制剂生产工艺，并对杂质产生的来源和降解途径进行了研究；此外发现，处方的合理性可导致样品渗透压变化，引起临床不良反应；注射用制剂的包材尤其是胶塞的选择是影响其澄清度质量的关键要素；生产过程质量管理是注射液制剂pH值稳定的关键。上述结果可为硫酸阿米卡星注射剂一致性评价提供参考。
  
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  国产抗生素滴眼液中抑菌剂应用的合理性分析

  马仕洪 戴翚 胡昌勤*

  2021, 46(03): 196-201.

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  眼用制剂中的抑菌剂问题近年备受关注，滴眼液抑菌剂滥用、乱用对患者健康存在较大危害。抗生素滴眼液本身具有较强抗菌活性，由于早期我国对多剂量滴眼液处方的研究不充分，很多抗生素滴眼液产品中添加的抑菌剂的合理性存疑。本文根据国内多家检测机构对滴眼液剂质量开展的系统评价工作，对氯霉素等11种常用抗生素滴眼抑菌剂应用的合理性进行了简要分析，提出抗生素滴眼液抑菌剂合理性评价及处方研究的一般原则以供参考。
  
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  国产注射用比阿培南的质量分析与研究

  裘亚1 丁颖1 罗文燕1,2 张含智1 赵敬丹1 刘浩1,*

  2021, 46(03): 202-209.

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  目的    研究并综合评价国产注射用比阿培南的质量现状和存在的问题。方法    采用法定标准对56批抽验样品进行了检验；并开展了杂质谱、胶塞相容性、复溶行为、晶型和微观晶体形态等探索性研究。结果    法定检验结果显示56批注射用比阿培南合格率为100%。通过探索性研究发现现行的局颁标准YBH13252008不能有效控制聚合物杂质；建立了能同时控制有关物质和聚合物杂质的高效液相色谱系统，并对产品中含量大于0.02%的杂质和潜在的降解杂质进行了结构分析；发现国产品和原研产品的复溶行为和微观晶体形态存在显著差异，提示国内生产企业应对结晶工艺进行进一步研究。结论    目前国产注射用比阿培南的产品质量符合现行标准要求。现行质量标准有待统一和提高。
  
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  注射用头孢尼西钠质量评价

  李雪 李佩 丁子珊 洪建文*

  2021, 46(03): 210-215.

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  目的    评价国内上市的注射用头孢尼西钠整体的质量状况。方法    按照国家评价抽验计划要求，分别采用法定检验和探索性研究对样品进行了检验，统计分析数据并评价注射用头孢尼西钠的整体质量水平。结果    按法定标准检验80批次样品，合格率100%。但个别产品在溶液状态会出现降解产物——头孢尼西内酯析出的现象；现有标准中的有关物质检测方法无法检出全部杂质；个别企业原料中发现微量的异亚丙基丙酮(QSAR评估——含有与原料药结构无关的警示结构，无致突变性数据)；标准中未控制成盐剂2-乙基己酸的残留量。结论    本次评价性抽验结果显示，国内上市的注射用头孢尼西钠总体质量一般；现行标准有待提高，建议修订有关物质项，增加异亚丙基丙酮的控制；样品溶液放置过程中存在的头孢尼西内酯析出情况，可能增加临床使用风险，建议关注。
  
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  国产注射用阿洛西林钠的质量评价

  吴静萍 郑挺 庄珊珊 陈茜 林晨煦 伍雯琦 高丹玲*

  2021, 46(03): 216-224.

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  目的    评价国内不同企业生产的注射用阿洛西林钠的质量现状，并分析存在的问题。方法    采用法定标准检验结合探索性研究，并对检验结果进行统计分析。结果    按法定标准检验100批样品，合格率为99%，1批样品溶液的澄清度不合格，主要归因于产品的低酸度和高水分协同作用加速主药酸化成难溶的阿洛西林酸。探索性研究开展了有关物质方法优化并重新评价有关物质水平，合格率为100%；采用LC/MS建立了杂质谱，并对主要杂质的来源进行归属；阿洛西林二聚物为主要聚合物，优化后的有关物质系统可对其同步控制；稳定性试验与多因素相关分析表明高碱度与高水分对本品降解有一定促进作用，而低酸度易增加本品配伍析出的风险。结论    目前国产注射用阿洛西林钠的整体质量一般，各企业产品存在不同程度的质量差异。原料工艺控制水平直接影响产品质量，酸碱度及水分是影响本品质量的关键因素，相关企业应对原料进行优选并提高生产工艺控制水平。现行标准无法有效控制有关物质和聚合物，酸碱度及水分的限度水平有待提高，标准亟待修订。
  
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  盐酸莫西沙星注射液的质量分析

  周小华1,2 陈瑶1,4,# 赵恂1,2 庞庆林1,2 张玫1,2 胡昌勤3 袁耀佐1,2,* 柳文媛4,*

  2021, 46(03): 225-231.

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  目的    评价盐酸莫西沙星注射液的质量现状。方法    采用调研、文献检索、法定标准检验结合探索性研究的方式，对包括原研企业在内的5家企业生产的79批盐酸莫西沙星注射液的质量进行比较分析，通过对溶液颜色、对映异构体、有关物质、杂质谱及无菌保障水平等关键质量属性进行考察，分析不同企业产品的质量差异及质量标准的合理性。结果    通过法定标准检验，79批盐酸莫西沙星注射液合格率为100%，但该品种存在原研制剂的国外执行标准与进口注册标准的颜色描述不一致，部分项目检验方法及限度不统一，部分标准存在溶液颜色、对映异构体项目缺失等问题。通过探索性研究明确了盐酸莫西沙星注射液的色系，优化了对映异构体以及有关物质检查方法，采用LC/MS对杂质结构进行推断，并对其来源进行了归属。调研的6家企业均采用终端灭菌，且为过度灭菌，但在微生物过程控制方面仍有提升空间。结论    盐酸莫西沙星注射液总体质量较好，但仿制制剂在杂质控制水平上与原研制剂仍存在一定差距，建议国内仿制药企业优化合成及工艺路线并提高无菌保障水平以提高产品质量；现行标准有待统一和提高。
  
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  注射用替加环素质量评价

  刘海玲 曹晓云 郭福庆 杨倩 张宇 王冲 张琳

  2021, 46(03): 232-238.

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  目的    评价国内上市的注射用替加环素的质量状况。方法    按照国家评价性抽验计划总体要求，采用现行质量标准进行检验，并开展探索性研究，从多方面对注射用替加环素的质量进行了综合性评价。结果    按现行质量标准检验，12批次注射用替加环素的合格率为100%。此次评价性抽验样品的现行质量标准包括1个进口药品注册标准和6个局颁标准，设定的检查项目、采用的检测方法和规定的限度各不相同。经过探索性研究，优化了有关物质检查液相色谱系统；建立了HPLC-ELSD法测定乳糖含量测定，发现一家生产企业的辅料乳糖含量偏低，降低了替加环素在贮藏期的稳定性。结论    注射用替加环素整体质量较好，现行质量标准有待统一提高。生产企业需对乳糖的含量进行监控。
  
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  注射用盐酸平阳霉素的质量评价

  韩彬1 高燕霞1,* 庞文哲2 徐艳梅1 田兰1

  2021, 46(03): 239-243.

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  目的     评价国产注射用盐酸平阳霉素的质量现状并分析存在的问题。方法     根据2019年国家药品质量评价抽验方案的总体要求，法定标准检验与探索性研究相结合，对国产注射用盐酸平阳霉素的质量现状进行评价。结果     按法定标准检验，合格率100%；但现行标准存在限度宽松、方法设置不合理、色谱信息不完善等问题。探索性研究配伍稳定性结果显示，盐酸平阳霉素在5%葡萄糖注射液中迅速降解为具有较强毒性的平阳霉素A6。结论     国内现有制剂整体质量好；建议对现行质量标准进行增修订；对说明书中溶剂配伍用法进行修订。
  
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  青霉胺片的质量评价

  李倚天1 李茜1 王立萍1 杨博涵1 王晨2 刘英1,*

  2021, 46(03): 244-250.

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  目的    对国产青霉胺片的质量现状进行评价。方法    对从调研企业收集到的样品和国家计划抽查的31批的样品进行法定标准检验与探究性研究，分析制剂的质量状况及质量标准合理性。结果    所有批次的青霉胺片经过法定验检测显示全部合格，有4个批次的样品经过探究性实验显示有关物质较高，分析原因为企业工艺所致；溶出度批间和批内产品溶出行为差异较大，分析原因为包衣不均匀。针对标准中缺少有关物质和溶出度检查项，建立了青霉胺有关物质及溶出度测定方法，进一步控制药品的质量。结论    青霉胺片质量总体一般。建议改进处方生产技术，提高药物的溶出度。建议将有关物质和溶出度的检查项目增订入质量保准，以确保标准的可控性和用药的安全性和有效性。
  
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  莫匹罗星软膏体外透皮吸收率的测定及质量评价

  梁亚伟 王小亮 张秉华 张鹏

  2021, 46(03): 251-255.

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  目的    评价莫匹罗星软膏原研制剂和5家仿制企业市售制剂体外透皮吸收及皮内滞留情况。方法    采用单室Franz池，以KM种小鼠背部皮作为体外透皮吸收皮肤，分别以0.1mol/L磷酸二氢钠(pH6.3)和30%乙醇0.1mol/L磷酸二氢钠(pH6.3)缓冲溶液作为亲水性和亲脂性释放液，采用HPLC法测定不同时间点释放液中莫匹罗星的浓度，计算累积透皮量，并测定取样末点皮内滞留的莫匹罗星量。结果    不同企业生产的莫匹罗星软膏在亲水性释放液中8h的透皮吸收百分比范围为0.01%~0.05%，皮内滞留百分比范围为0.51%~1.79%；在亲脂性释放液中8h透皮吸收和皮内滞留百分比范围分别为0.01%~1.04%和0.69%~2.59%。结论    莫匹罗星软膏原研制剂与5家仿制制剂在体外透皮的释药趋势一致，仿制药与原研药在亲脂性释放液中透皮吸收及在两种释放液种的皮内滞留量差异较大。本研究可为莫匹罗星软膏仿制药的一致性评价提供参考依据。
  
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  红霉素和阿奇霉素诱导斑马鱼肝毒性及作用机制研究

  张苗青 张靖溥*

  2021, 46(03): 256-261.

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  目的    利用模式生物斑马鱼模型探索红霉素和阿奇霉素导致肝毒性及作用机制，并比较红霉素和阿奇霉素诱导肝毒性的差异。方法    选用肝脏转基因斑马鱼Tg(fapb10: dsRed)作为实验动物，将发育正常的3dpf斑马鱼幼鱼暴露于不同浓度的红霉素和阿奇霉素溶液中72h后，统计各组斑马鱼死亡率，计算红霉素和阿奇霉素对斑马鱼的LD50；荧光显微镜下活体观察斑马鱼幼鱼给药后肝脏形态的变化；采用整体油红O染色观察肝脏脂肪含量变化；利用qRT-PCR检测肝脏病理标志基因和凋亡相关基因在转录水平的变化。结果    红霉素和阿奇霉素对斑马鱼的LD50分别为3.82mmol/L和3.10mmol/L；活体观察显示红霉素和阿奇霉素均能导致幼鱼肝脏形态和荧光强度变化；整体油红O染色显示红霉素和阿奇霉素均能导致肝细胞脂肪堆积，并呈剂量依赖性；qRT-PCR结果显示红霉素和阿奇霉素均能影响脂肪肝、肝纤维化和细胞凋亡相关基因的表达。结论    红霉素和阿奇霉素均能诱导斑马鱼肝毒性，作用机制可能与两者诱导肝细胞变性或凋亡有关，但两者影响的相关基因通路可能有所不同。
  
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  离子色谱法测定注射剂中4种常用水溶性抗氧剂的含量

  高丛丛 李珉 侯金凤 车宝泉 戴红*

  2021, 46(03): 262-S1.

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  目的    建立一种离子色谱法测定注射剂中四种抗氧剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠和焦亚硫酸钠的方法。方法    采用DionexIonPac AS11-HC(4mm×250mm)色谱柱，DionexIonPac AG11-HC(4mm×50mm)保护柱，以25mmol/L氢氧化钠溶液为淋洗液，流速1.0mL/min，抑制电流52mA，电导检测器检测，电导池温度35℃，柱温30℃。结果    亚硫酸钠、亚硫酸氢钠在0.1~100µg/mL范围内线性关系良好，硫代硫酸钠和焦亚硫酸钠分别在0.08~100和0.05~100µg/mL范围内线性关系良好。检测限分别为0.02、0.02、0.04和0.01µg/mL，平均回收率在95%~102%，RSD均小于2%。结论    本方法操作简便快速、准确、灵敏，适用于大部分注射剂中水溶性抗氧剂的检测。