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• 2021年, 46卷, 第07期
  刊出日期：2021-07-25

    

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  综述
  微生物药物筛选
  分离纯化与化学合成
  分析质控与制剂
  药理与临床
  

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综述
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  综述

   

  联合用药：未来抗菌药物研发的趋势

  李静 杨靖亚* 杨怡 李会杰

  2021, 46(07): 633-637.

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  摘要：抗菌药物的大量使用使得菌株出现耐药性，耐药性的出现给人类和现代医学造成巨大威胁。几十年来，抗菌药物新药的开发十分困难。近年来，抗菌药物组合药物不断发展，抗菌药物和具有非抗菌药物活性化合物的组合，不仅延长了老抗菌药物的使用寿命，引入的非抗菌药物活性化合物也有效应对抗菌药物新药开发困难的局势。组合的应用为解决广泛出现的耐药性提供了一种有效的策略，本文综述了近年来抗菌药物组合的发展，详细介绍了抗菌药物与非抗菌药物活性化合物组合的实例以及对抗菌药物新药研发的指导。
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  综述

   

  高毒力肺炎克雷伯菌的研究进展

  应冲涛1.2 郭普1,* 梅传忠2,*

  2021, 46(07): 638-643.

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  摘要：肺炎克雷伯菌是一种重要的条件致病菌，常引起社区和医院感染。根据毒力的不同，分为高毒力肺炎克雷伯菌和普

  通肺炎克雷伯菌。高毒力肺炎克雷伯菌是一种毒力更强的肺炎克雷伯菌进化型，影响其毒力的因素主要包括：荚膜多糖、黏液

  表型调控基因、铁载体和可移动的遗传元件等。高毒力肺炎克雷伯菌主要在亚太地区流行，近年来其耐药株分离率明显上升。

  本文将对高毒力肺炎克雷伯菌的流行情况、高毒力相关因素、耐药情况及其检测方法作一介绍。
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  综述

   

  金属基纳米颗粒的制备及抑菌性能

  高梦娇 张冰 高文超 刘强 常宏宏*

  2021, 46(07): 644-652.

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  摘要：病原菌感染严重威胁着人类健康，抗生素的广泛使用导致了细菌的耐药性，而有效抑菌剂的开发远跟不上耐药菌的

  繁殖速度，因此开发新型抑菌剂至关重要。随着纳米技术的不断发展，具有生物安全性和易多功能化的金属基纳米颗粒在抑菌

  领域受到广泛重视。本文对银纳米颗粒、铜纳米颗粒、金纳米颗粒针对革兰菌的抑菌活性和抑菌机理进行了总结，重点综述了

  采用抗生素等小分子对银、铜、金纳米颗粒表面进行修饰得到新型抑菌材料的研究进展，并展望金属基纳米颗粒在抑菌方面的

  发展趋势，提出从分子层面揭示抑菌机制，可拓展金属纳米颗粒应用范围的观点
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  综述

   

  关于抗菌药物雾化的几点思考

  赵小琳 宿怀予*

  2021, 46(07): 653-660.

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  摘要：血药浓度、抗菌谱、最低抑菌浓度都是影响抗菌药物治疗效果的重要因素。然而在耐药病原菌导致的下呼吸道感染

  中，静脉用药有时无法达到理想的治疗效果。目前抗菌药物雾化的使用主要集中在囊性纤维化、支气管扩张症、医院获得性/呼

  吸机相关性肺炎等领域，相关的临床研究表明抗菌药物雾化可能对这些患者有益。因此采用雾化的方式治疗下呼吸道耐药菌感

  染可能成为一个治疗趋势。抗菌药物雾化的有效性及安全性、使用人群、雾化器的选择、雾化可能导致耐药性均是临床关注的

  焦点，本综述从以上4点对抗菌药物雾化用药展开讨论，旨在为临床合理用药提供参考。
微生物药物筛选
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  微生物药物筛选

   

  β-内酰胺类抗生素、D-Ser、DAAO抑制剂三药联用抗MRSA作用

  于洁 胡辛欣 聂彤颖 王秀坤 李雪 游雪甫 李聪然*

  2021, 46(07): 661-667.

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  摘要：目的 研究β-内酰胺类抗生素、D-Ser及D-氨基酸氧化酶(DAAO)抑制剂三药联用抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

  (MRSA)感染的疗效。方法 体外利用肉汤微稀释法和结晶紫染色法评价DAAO抑制剂5-氯苯并[d]异恶唑-3-醇(CBIO)对细菌生

  长和生物被膜的影响；建立小鼠全身感染模型和大鼠腿部感染模型，以生存率和组织匀浆细菌计数为指标评价三药联用疗效；

  小鼠皮下给药评价CBIO的安全性。结果 在体外MIC测定时CBIO没有抑菌作用，但分别与苯唑西林和美罗培南联用时可对两

  种抗菌药物的抗菌活性产生明显的拮抗作用。D-Ser和CBIO单用对于MRSA N315所产生物被膜的抑制和清除作用较弱，当与抗

  生素联用时可显著提升生物被膜的抑制率和清除率；皮下单独给予健康小鼠30mg/kg CBIO后5d内，小鼠生存状况良好(n=5)；三

  药(β-内酰胺类抗生素、D-Ser和CBIO)联用相比单用抗生素以及抗生素和D-Ser两药联用，可一定程度上提高小鼠存活率、降低

  大鼠腿部肌肉组织持菌量。结论 β-内酰胺类抗生素、D-Ser及CBIO联用在体内具有良好的抗MRSA感染作用，且CBIO体内安

  全性良好，但CBIO会与抗生素产生一定程度的拮抗作用。一定浓度的CBIO与β-内酰胺类抗生素、D-Ser联用或许能为MRSA感

  染的临床用药提供新的选择。
分离纯化与化学合成
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  分离纯化与化学合成

   

  新型β-内酰胺酶抑制剂的合成及其活性研究

  杨放1 肖莹莹1 李双双1 熊燕1 刁璐2

  2021, 46(07): 668-674.

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  摘要：阿维巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂，最近与β-内酰胺酶抗生素头孢他啶联用被批准用于治疗复杂性腹腔感染和复杂

  性尿路感染。它的成功案例鼓励了许多同系物的发展，其基础是其特殊的二氮杂环辛烷骨架。本文设计合成一系列新型具有二

  氮杂环辛烷骨架的β-内酰胺酶抑制剂1~6，对β-内酰胺酶抑制剂1~6与头孢他啶抗生素联合使用时产生的抑菌活性进行了研究。

  研究结果表明，与头孢他啶抗生素联用时对产生TEM-1、AmpC和KPC-2 3种β-内酰胺酶耐药菌表现出抑菌活性，使头孢他啶的

  抑菌活性增强了2~4倍。
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  分离纯化与化学合成

   

  pH响应性两性霉素B衍生物的合成及体外评价

  郑廷瑜 于洋 廖国建 李翀 陈章宝*

  2021, 46(07): 675-685.

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  摘要：目的 合成一种具有pH响应性可降解的两性霉素B衍生物，以减轻两性霉素B溶血性的同时保持其抗菌活性。方

  法 采用马来酸酐和柠康酸酐为酰化剂，分别与两性霉素B反应生成具有β-羧酸酰胺键的衍生物，建立HPLC检测方法，表征

  衍生物的结构，验证其pH响应降解性能，考察其体外溶血性和抗菌活性。结果 基于柠康酸酐合成的两性霉素B衍生物AMB

  CIT，在pH7.4条件下24h后降解30.6%，在pH6.5和pH5.5条件下分别降解46.1%和73.2%，具有明显的酸响应降解性能，并且生成

  两性霉素B产物。AMB-CIT能在一定程度上降低两性霉素B的溶血毒性，在微酸环境下具有良好的抗菌活性。结论 本研究为

  环境响应性可降解的两性霉素B衍生物的合成及应用提供了一种参考。
分析质控与制剂
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  分析质控与制剂

   

  液相色谱结合液质联用法测定酮康唑原料药及复方酮康唑软膏中的有关物质

  吕丹丹 张含智 杨金延 刘浩*

  2021, 46(07): 686-693.

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  摘要：目的 建立一种复方酮康唑软膏中有关物质的液相色谱及液相色谱质谱测定方法。方法 采用Agilent HPLC，选择

  ZORBAX Eclipse Plus C18色谱柱(250mm×4.6mm，5mm)，以10mmol/L四丁基硫酸氢铵溶液-乙腈(85:15)为流动相A，10mmol/L

  四丁基硫酸氢铵溶液-乙腈(20:80)为流动相B，流速为1mL/min，检测波长为220nm。经优化流动相比例确定了线性梯度洗脱，

  开展了专属性、线性、准确度、精密度、重复性、稳定性和耐用性等方法学研究。并将该方法应用于酮康唑原料药及复方酮康

  唑软膏中有关物质的检测。在液相色谱-四级杆飞行时间质谱方法中，选择0.1%甲酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B，梯度

  洗脱，通过二级质谱数据推导了酮康唑的裂解规律。结果 通过检测酮康唑原料药、复方酮康唑软膏并结合降解实验结果发

  现，酮康唑与相邻杂质均可实现基线分离。根据确定的HPLC方法对比了不同来源复方酮康唑软膏有关物质的差异。建立了基

  于高分辨质谱的酮康唑及其杂质的结构解析方法，修正了酮康唑及杂质E的特征子离子的产生过程及结构，并确认了酮康唑的

  主要降解杂质为杂质D。结论 本方法灵敏度较高、重复性较好，为复方酮康唑软膏的质量控制提供了一种可行的分析方法，

  适用于该产品的质量控制。基于高分辨质谱的结构解析方法也为酮康唑中其他杂质的结构推断提供了研究基础。
药理与临床
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  药理与临床

   

  四川省细菌耐药监测网2016—2020年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分布及耐药性分析

  张弦 史梦 罗俊 尹亚非*

  2021, 46(07): 694-698.

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  摘要：目的 统计分析2016—2020年四川省细菌耐药监测网成员单位耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的分布及耐药情

  况，为抗菌药物的合理应用及细菌耐药变迁提供依据。方法 收集2016—2020年四川省92家成员单位医院门诊及住院患者临

  床标本中分离的去重金黄色葡萄球菌，按照CARSS的统一技术方案，并参照美国临床和实验室标准协会(CLSI)2019年标准，

  使用WHONET 5.6软件和SPSS 22.0软件进行数据统计分析。结果 检出的28366株MRSA以痰液(49.4%) 、脓液(39.2%)、血液

  (5.3%)、尿液 (1.4%)、咽拭子(1.4%)为主要来源。人群分布以成年人为主(43.9%)，其次为儿童(27.6%)和老年人(22.9%)。庆大霉

  素、利福平、左氧氟沙星及复方磺胺甲恶唑呈逐年下降趋势；克林霉素、红霉素一直保持较高耐药水平；未发现对万古霉素、

  利奈唑胺、替考拉宁耐药的菌株。结论 我省MRSA的检出率及耐药率形势仍然严峻，临床应根据药敏结果合理使用抗菌药

  物，积极采取有效措施预防和控制感染。
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  药理与临床

   

  耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌耐药性与毒力基因的相关性分析

  王鑫玲 叶英*

  2021, 46(07): 699-705.

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  摘要：目的 探讨耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌耐药性与毒力基因的相关性。方法 收集2018年11月至2019年11月安徽医

  科大学第一附属医院173株非重复的鲍曼不动杆菌菌株，分析其对碳青霉烯类抗生素的耐药性。采用PCR检测耐药相关基因

  (blaOXA-23、blaOXA-51、blaKPC、blaOXA-24、blaIMP、blaOXA-58、blaVIM和blaSIM)和毒力基因(cusE、bap、abaI和bfmS)。分析鲍曼不

  动杆菌耐药性与毒力基因的关系。结果 经筛选后有84株耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌对哌拉西林/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡

  肟、头孢噻肟、头孢曲松、庆大霉素、阿米卡星、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、复方磺胺甲恶唑、米诺环素、替加环

  素、亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为95.23%、94.04%、94.04%、96.42%、95.23%、95.23%、84.52%、96.42%、76.19%、

  79.76%、97.61%、57.14%、0、100.00%和100.00%；其中检测出带有耐药基因blaOXA-23有76株；带有耐药基因blaOXA-51有84株，

  未检测出blaKPC、blaOXA-24、blaIMP、blaOXA-58、blaVIM、blaSIM基因；不同毒力基因的鲍曼不动杆菌均具有较高的耐药性，其中

  含有毒力基因abaI和bfmS的鲍曼不动杆菌与不含abaI和bfmS基因的耐药性比较存在明显差异(P<0.05)。结论 本院鲍曼不动杆菌

  对碳青霉烯类抗生素耐药严重，主要携带blaOXA-23和blaOXA-51耐药基因。耐药性与毒力基因abaI和bfmS密切相关。
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  药理与临床

   

  耐碳青霉烯类药物铜绿假单胞菌临床分布及耐药特点

  李爱芳

  2021, 46(07): 706-710.

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  摘要：目的 了解CRPA的临床分布、耐药情况及分子生物学特征，为临床合理使用抗菌药物提供依据。方法 选取

  2018年1月到5月临床分离的亚胺培南和(或)美罗培南耐药的铜绿假单胞菌39株作为研究对象，进行细菌培养与鉴定、药物敏

  感试验、耐药基因检测。结果 39株CRPA主要分离自ICU、急诊监护室、呼吸内科的痰液标本；对替卡西林/克拉维酸耐药

  率最高达58.97%，阿米卡星、妥布霉素耐药率最低(7.69%)；36株MBL表型确认试验阳性；XDR和MDR分别为23.08%(9/39)和

  53.85%(21/39)，blaVIM携带率为15.38%(6/39)。结论 对于CRPA感染的患者，可以选用抗假单胞菌的β-内酰胺类抗菌药物联合

  妥布霉素、阿米卡星等用药，再结合流行病学资料和药敏结果，针对性地采取干预措施，做到具体病例具体分析，才能有效地

  进行抗感染治疗。
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  药理与临床

   

  黄芪多糖对哮喘小鼠气道炎症启动因子TSLP和DCs表达的影响

  商玉立1 郭彩霞1 石红梅1 叶立群2

  2021, 46(07): 711-716.

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  摘要：目的 研究黄芪多糖(APS)对支气管哮喘模型小鼠气道上皮中胸腺间质淋巴细胞生成素(thymic stromal

  lymphopoietin，TSLP)和树突状细胞(dendritic cell，DCs)表达的影响。方法 饲养雌性BALB/c小鼠30只，随机将其分为对照

  组、哮喘模型组和黄芪多糖组，各组采取相应的干预措施。通过支气管哮喘激发试验、肺组织病理学和酶联免疫吸附试验

  (ELISA)评价哮喘模型造模是否成功；肺组织中TSLP mRNA的相对表达水平采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测；蛋白免疫印

  迹实验(Western blot)检测肺组织中TSLP蛋白的表达；流式细胞术检测支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中

  DCs表面CD40、CD80和CD86的表达水平。结果 哮喘模型组小鼠气道反应性增高和肺组织HE染色结果均为哮喘的典型表现且

  哮喘模型组BALF中IL-13、IL-5和IL-4的表达水平显著高于黄芪多糖组和对照组(P<0.001)；黄芪多糖组和对照组小鼠肺组织中

  TSLP mRNA的表达水平与哮喘模型组相比较低(P<0.001)，TSLP mRNA的表达水平在黄芪多糖组与对照组之间差异无统计学意

  义(P>0.05)；黄芪多糖组与对照组小鼠肺组织中TSLP蛋白的表达与哮喘模型组相比较弱；黄芪多糖组与对照组BALF中DCs表面

  CD54、CD80、CD86的表达明显低于哮喘模型组(P<0.001)，黄芪多糖组与对照组之间差异无统计学意义(P>0.05)。结论 黄芪

  多糖可明显抑制哮喘模型小鼠气道上皮细胞TSLP水平和DCs表面CD54、CD80、CD86的表达，并减轻气道炎症反应。
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  药理与临床

   

  血清降钙素原在成人细菌性血流感染中的早期预测价值

  宋健梅 邓德耀* 袁文丽 徐佳丽 徐红云 周林华 郭媛媛 刘建梅

  2021, 46(07): 717-720,S1.

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  摘要：目的 探讨血清降钙素原(procalcitonin，PCT)水平在成人细菌性血流感染中的早期预测价值。方法 选取2018年1

  月至2019年12月云南省第二人民医院收治的339例成人细菌性血流感染患者(＞18岁)，按病原菌形态分为革兰阴性菌组231例，

  与革兰阳性菌组108例，对两组PCT的测定结果进行统计分析，并绘制受试者工作特征(ROC)曲线找到适宜的PCT临界值(Cut-off

  值)。结果 革兰阴性菌组PCT水平6.93(1.70~38.63)ng/mL明显高于革兰阳性组PCT水平1.03(0.30~4.54)ng/mL，差异具有统计学

  意义(P＜0.05)；在革兰阴性菌组中，肺炎克雷伯菌PCT水平高于大肠埃希菌(P=0.007)和其他革兰阴性菌(P=0.006)，差异有统

  计学意义；在革兰阳性组中，各细菌之间的PCT水平均无统计学差异(P＞0.05)；ROC曲线下面积为0.770(95%CI：0.718~0.823，P

  ＜0.01)，以1.97ng/mL为临界值时，血清PCT区分革兰阴性菌、革兰阳性菌所致血流感染的敏感度为70.56%，特异度为62.04%。结

  论 PCT水平对革兰阴性菌和革兰阳性菌所致血流感染的鉴别具有一定临床应用价值；可结合PCT结果对病原菌做出初步判断，为

  成人细菌性血流感染的抗感染治疗提供参考。