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综述2023, 48(04): 361-367.摘要：海洋是世界上最大的生物资源宝库。由于海洋生态系统的特殊性(高压、高盐、低氧)给海洋生物之间的生存带来了
非常激烈的竞争，导致很多海洋生物在其生命活动中产生了具有大量特殊结构和生物活性的次生代谢产物。本文总结了2016—
2021年从海洋来源的微生物、动物、植物中提取的93个天然的抗真菌活性物质，并对它们的应用前景进行了展望。同时，还总
结了这些海洋天然产物的抗真菌作用。 -
综述2023, 48(04): 368-373.摘要：头孢类抗生素是临床上治疗细菌感染的常用药物，但耐药问题日益严重，亟需研发对耐药致病菌有效的抗感染药
物。本文对近15年FDA批准上市的头孢类药物品种进行总结，主要介绍抗菌谱、抗菌活性和临床应用范围，并对活性成分(API)
的化学结构优化结果与抗菌活性关系进行简要介绍，希望对国内新型抗生素药物的正确使用和研发有所帮助。 -
综述2023, 48(04): 374-380.
摘要：抗菌肽(AMP)作为未来最有希望解决病原微生物耐药性的新型抗菌药物之一，其研发备受关注。抗菌肽一般较短，
组成多样，迄今人们已发现数千条天然抗菌肽，并建立了多个公开的抗菌肽数据库，为新型抗菌肽的研发和设计奠定了基础。
另一方面，深度学习和人工智能作为信息处理的有力工具，已被大量应用于医学影像信息处理、疾病诊断、药物设计等领域，
在抗菌肽的设计和研发上也受到广泛关注。在抗菌肽的信息描述方面，人们使用了伪氨基酸残基组成、位置特异性评分矩阵、
独热码等多种特征向量；在深度学习方法上，研究人员应用了循环神经网络、卷积神经网络、对抗生成网络等多种算法，开发
了ACEP、CLaSS等抗菌肽活性预测和序列生成模型。这些模型有望加速新型抗菌肽的发现，为应对耐药菌感染，尤其是临床上
难以治疗的耐药性革兰阴性菌感染，提供新的手段。 -
综述2023, 48(04): 381-391.摘要：抗菌药物作为治疗及预防细菌感染的特效药，在临床上被广泛使用，同时也存在一系列的副作用。其中，神经毒性
是抗菌药物临床使用过程中最常见的一种严重且易混淆的毒副作用。本文就抗菌药物神经毒性的临床症状、作用机制、危险因
素以及防治措施进行总结，为抗菌药物临床合理用药及有效防治抗菌药物的神经毒性提供科学依据。 -
综述2023, 48(04): 392-402.摘要：传统的非选择性除草剂市场近十几年来发生了剧烈的变化，比如百草枯由于其较高的毒性和致死率逐渐被多个国家
禁用，草甘膦由于抗性的累积以及对环境造成的负担市值逐渐降低，草铵膦(phosphinothricin，PT)作为后起之秀市场占比正在
稳步增加。草铵膦是20世纪70年代发现的一种次膦酸化合物，可以与谷氨酰胺合成酶结合，不可逆地抑制其活性，从而杀灭杂
草。以草铵膦为药效核心的天然产物双丙氨膦生物合成途径中存在许多不寻常的生化反应：首先，大多数非核糖体肽合成酶会
选择含有未修饰的α-氨基的底物，而双丙氨膦合成途径中的非核糖体肽合成酶选择了α-氨基被乙酰化修饰的底物；其次，草铵
膦结构中独特的C-P-C(碳-磷-碳)键结构单元的生物合成涉及到的P-甲基转移酶既是研究的热点，也是研究的难点。另一方面，
作为一种天然产物，草铵膦在生物降解方面具有得天独厚的优势。虽然目前对草铵膦具体的生物降解途径所知甚少，但从其
它的膦酸天然产物生物降解的研究中我们可以得到很多有益的启示。本文将从草铵膦的应用、生物合成、生物降解3个方面展
开，对草铵膦的研究现状进行综述。 -
微生物药物筛选2023, 48(04): 403-412.摘要：目的 探究西伯利亚Gudzhirganskoe盐湖土壤放线菌多样性、新颖性和活性菌株的次级代谢产物，为放线菌新物种
和新抗生素的发现储备菌种资源。方法 采用10种分离培养基，利用稀释涂布法进行放线菌的分离纯化；通过PCR扩增和测
序，比对16S rRNA序列进行放线菌多样性和新颖性分析；采用纸片扩散法对潜在放线菌新物种发酵液的酯相萃取物、水相和菌
体相进行抗菌活性筛选；采用反相柱层析、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20和半制备HPLC方法分离纯化菌株Hoyosella sp. S15b3-3
粗提物的活性成分，通过ESI-MS、NMR波谱数据，并结合文献确定化合物的结构；采用微量稀释法评价化合物1和2的抗菌活
性。结果 从15份样品中分离获得1343株放线菌，分属于10目23科42属，其中涅斯捷连科菌属、拟诺卡菌属和链霉菌属为优
势菌属；15株放线菌与近缘菌株的16S rRNA基因的最高相似度≤98.65%；5株潜在新物种对至少1株检定菌表现出抗菌活性；
从Hoyosella sp. S15b3-3中分离鉴定2个已知化合物1(3-吲哚甲醛)和2(2-羟基-1-(3-吲哚)乙酮)，化合物1对2株鲍曼不动杆菌(2799
和ATCC19606)有一定的抑制作用，MIC值分别为64和32 μg/mL。结论 西伯利亚Gudzhirganskoe盐湖土壤含有丰富的放线菌资
源，且新颖性较高，具有从中发现放线菌新物种和新抗生素的潜力，值得深入研究。 -
微生物药物筛选2023, 48(04): 413-418.摘要：目的 探究植物源抗菌天然产物鼠尾草酸、α-倒捻子素分别与抗生素的联合应用效果，发现不同联合应用效果的
抗菌组合物。方法 分别以敏感金黄色葡萄球菌ATCC25923、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 01为指示菌株，采用微量肉
汤稀释法，测定鼠尾草酸、α-倒捻子素和不同作用机制抗生素对指示菌株的最低抑菌浓度；再采用棋盘格法，分别测定鼠尾草
酸、α-倒捻子素与不同作用机制抗生素联用对测试菌株的部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index，FICI)。结
果 鼠尾草酸、α-倒捻子素联合硫酸庆大霉素对测试菌株的FICI范围分别为0.28~0.62、0.31~0.50，前者对两株测试菌株分别显
示协同或无关作用，后者均显示协同作用；鼠尾草酸、α-倒捻子素分别与其他抗生素对测试菌株的FICI范围为0.52~1.12，均显
示无关作用。结论 靶向细胞膜的鼠尾草酸、α-倒捻子素与作用于核糖体影响细胞膜的氨基糖苷类庆大霉素联用时，主要呈现
协同的联合抗菌效果，进一步证实了课题组发现的联合用药效果的相关规律；组合物鼠尾草酸/硫酸庆大霉素对金黄色葡萄球菌
的不同菌株既可显示协同，又可显示无关作用，为联合用药防细菌耐药的进一步研究打下了基础。 -
分析质控与制剂2023, 48(04): 419-425.摘要：目的 建立一种在线二维超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱(2D-UPLC-Q/TOF-MS)分析方法对替考拉宁未知
杂质进行结构分析。方法 采用在线二维超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱法，一维液相进行分离，二维液相脱盐后进
行质谱分析，根据杂质精确分子量及其二级质谱碎片离子与已知主成分结构碎片离子对比，推导其结构。结果 该方法采用
2D-UPLC-Q/TOF-MS法对替考拉宁未知杂质进行鉴定，鉴定杂质1为A3-1脱N-乙酰基葡萄糖降解物，杂质2为A2-2脱甘露糖降解
物。结论 该方法可以快速地对替考拉宁未知杂质进行结构鉴定，很好地解决了杂质难以制备进行结构解析的难题。 -
药理与临床2023, 48(04): 426-432.摘要：目的 探究寡养单胞菌Stenotrophomonas sp. G4菌株中膜孔蛋白D0Y85_RS06780对抗生素耐药性的作用。方
法 通过氨基酸序列比对和同源建模预测D0Y85_RS06780蛋白的生物学功能；采用大肠埃希菌构建D0Y85_RS06780基因
的异源表达菌株，通过检测抗生素MICs探讨D0Y85_RS06780对细菌抗生素抗性的作用，同时分析外排泵抑制剂对D0Y85_
RS06780功能的影响；利用分子对接软件Discovery Studio的CDOCKER技术分析D0Y85_RS06780与抗生素和外排泵抑制剂的
结合情况。结果 同源分析表明D0Y85_RS06780为膜孔蛋白，异源表达D0Y85_RS06780导致重组大肠埃希菌具有多黏菌素
和四环素抗性，外排泵抑制剂利血平能够抑制其功能，分子对接显示D0Y85_RS06780能结合多黏菌素、四环素和利血平。结
论 Stenotrophomonas sp. G4菌株中膜孔蛋白D0Y85_RS06780与其抗生素耐药性有关。本研究将为D0Y85_RS06780与抗生素
耐药性的关联提供实验证据。 -
药理与临床2023, 48(04): 433-437.摘要：目的 为了确定鲍曼不动杆菌除PmrCAB以外的多黏菌素耐药机制。方法 收集2020年金华市人民医院住院患者痰
液标本分离的3株鲍曼不动杆菌(AB1、AB2和AB3)。微量肉汤稀释法测定3株鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美罗培南和多黏菌素的
最低抑菌浓度。通过PCR明确菌株是否携带eptA并进一步对操纵子pmrCAB进行分析，明确是否存在氨基酸突变。全基因组测序
分析菌株的ST型、耐药基因以及eptA的上游结构。使用荧光定量PCR技术检测多黏菌素耐药相关基因pmrB以及eptA基因的表达
量。GraphPad Prism 8.0用于数据分析。结果 3株鲍曼不动杆菌对多黏菌素耐药，MIC=16 μg/mL。根据Pasteur分型，它们都属
于ST2；根据Oxford分析，AB1和AB3属于ST208，AB2属于ST1806。3株鲍曼不动杆菌都携带blaOXA-23碳青霉烯酶耐药基因，但
都不存在PmrCAB氨基酸突变。表达量分析显示3株菌存在eptA过表达(P<0.01)。ISAba1的插入位点分别在eptA起始密码子之前
第13和18个碱基处。然而，pmrCAB表达量改变差异无统计学意义(P>0.05)。结论 ISAba1插入介导的eptA的过表达可能是新的
鲍曼不动杆菌多黏菌素耐药机制之一。 -
药理与临床2023, 48(04): 438-444.摘要：目的 对收集的肺炎克雷伯菌进行高毒力鉴定，探讨其对鼠源巨噬细胞RAW264.7炎症相关因子表达的影响。方
法 收集临床分离的高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae，HVKP)疑似菌株，首先回顾性分析患者临床情
况，再结合拉丝试验、PCR扩增毒力质粒相关基因和药敏试验鉴定其高毒力特性及耐药情况。然后将细菌分别感染RAW264.7
细胞4 h和24 h后，黏附与抗吞噬试验检测细菌免疫逃避能力，ELISA法检测细胞培养上清中细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β的表
达。结果 两株临床菌株均为高黏液表型、携带毒力质粒相关基因及患者病情严重复杂，判定为HVKP，并且出现了多重耐药
(Muiti-drug resistant，MDR)且对碳青霉烯类耐药的HVKP(MDR-HVKP)。在感染4 h和24 h后，巨噬细胞胞外细菌黏附数及胞内
活菌数都为：标准菌株>HVKP临床>MDR-HVKP临床，差异均有统计学意义。在感染4 h内TNF-α的表达水平显著升高，而IL-6和
IL-1β的表达水平均较低。与标准菌株相比，HVKP临床(P=0.007)和MDR-HVKP临床(P=0.009)更能增加TNF-α的表达水平。当感染
达到24 h时，IL-6和IL-1β的表达水平上升较明显，同样高毒力菌株感染引起IL-6和IL-1β表达水平增加的程度大于标准菌株，差
异均有统计学意义。结论 本研究的HVKP具有高黏液表型、携带毒力质粒相关基因及免疫逃避能力强的特性，易对免疫力低
下的重症患者造成严重感染。在感染鼠源巨噬细胞RAW264.7后，主要通过释放促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β来加剧炎症反应。 -
药理与临床2023, 48(04): 445-452.摘要：目的 探讨武汉市第三医院血流感染病原菌的分布及耐药性变迁，为合理使用抗菌药物提供依据。方法 收集武
汉市第三医院2012年1月至2021年12月血流感染患者临床资料、菌株分布和体外药敏数据。结果 共收集患者2091例，社区获
得性60.8%(1272/2091)，医院获得性39.2%(819/2091)。分离菌株2262株，主要分布：烧伤科482株(21.3%)、重症监护室353株
(15.6%)和肾内科225株(9.9%)。分离的菌株中革兰阴性菌1174株(51.9%)，革兰阴性菌分离率由2012年38.6%升至2021年54.7%，
居前3位的分别是大肠埃希菌(568株，25.1%)、肺炎克雷伯菌(170株，7.52%)和铜绿假单胞菌(152株，6.72%)；革兰阳性菌
1088株(48.1%)，居前3位的分别是凝固酶阴性葡萄球菌(556株，24.5%)、金黄色葡萄球菌(339株，14.9%)和肠球菌属(93株，
4.11%)。2012—2016年与2017—2021年相比，大肠埃希菌对氨苄西林的耐药率由81.1%上升至82.6%，对头孢唑林的耐药率由
57.2%上升至64.5%，对环丙沙星耐药率由41.8%下降至38.7%，对哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、亚胺培南耐药率均＜5%。肺
炎克雷伯菌对头孢吡肟耐药率由4.8%升至22.6%，对哌拉西林/他唑巴坦耐药率由3.2%升至12.3%，对亚胺培南耐药率由0升至
8.5%。铜绿假单胞菌对环丙沙星耐药率由64.3%下降至44.1%，对亚胺培南耐药率由65.5%下降至61.8%。鲍曼不动杆菌对头孢
哌酮/舒巴坦耐药率为81.5%，对多黏菌素耐药率为2.9%，对亚胺培南耐药率由82.8%下降至73.5%。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
(MRSA)分离率53.1%(180/339)，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)分离率64.3%(358/556)，金黄色葡萄球菌对苯唑西林
耐药率由58.1%下降至43.6%，凝固酶阴性葡萄球菌对苯唑西林耐药率由81.8%下降至57.4%。结论 武汉市第三医院血流感染病
原体构成中革兰阴性菌呈增长趋势；大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对常用药物的耐药性增加；葡萄球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不
动杆菌对常用药物的耐药率呈轻度下降趋势，但耐药形势依然严峻。 -
药理与临床2023, 48(04): 453-457.摘要：目的 基于药动/药效(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)理论，应用蒙特卡洛模拟(Monte Carlo simulation，
MCS)评价及优化不同病原菌感染时帕珠沙星的给药方案。方法 将12名健康志愿受试者分为3组，分别给予300、500和1000 mg
3种不同剂量的帕珠沙星，以高效液相色谱法测得血药浓度，进而求出PK参数。用琼脂二倍稀释法确定大肠埃希菌、肺炎克雷
伯菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎链球菌6种临床分离菌株物的最低抑菌浓度以进行PD研究。根据
PK/PD研究结果，以AUC0-24/MIC作为帕珠沙星的PK/PD指数(靶值为30、100和125)，通过蒙特卡洛模拟得出不同给药方案的达
标概率(probability of target attainment，PTA)和累积响应百分率(cumulative fraction of response，CFR)，评价出最佳给药方案。结
果 以CFR>90%的给药方案作为临床最佳给药方案，蒙特卡洛模拟10000次的结果得出，帕珠沙星在1000 mg的给药剂量下对肺
炎链球菌的CFR可达到92.33%，在500和1000 mg的给药剂量下对表皮葡萄球菌的CFR可达到90.11%和93.79%；对大肠埃希菌、
肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的CFR均小于90%。结论 在表皮葡萄球菌感染时推荐使用500 mg qd的帕珠沙
星；在日剂量为1000 mg时帕珠沙星对肺炎链球菌的感染有很好的效果，对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和铜
绿假单胞菌的抑制效果不佳，可作为辅佐治疗药物。不同致病菌感染时所需要的给药剂量存在明显差异，根据PK/PD理论以及
蒙特卡洛模拟可为帕珠沙星临床最佳给药方案的制定提供依据。 -
药理与临床2023, 48(04): 458-465.摘要：目的 探讨短期抗生素暴露对氧化偶氮甲烷(Azoxymethane，AOM)诱导小鼠结直肠癌前病变相关指征变化的影响。
方法 40只3~4周龄SPF级雄性ICR小鼠随机分为4组(10只/组)：对照组(Control组)、AOM干预组(AOM组)、抗生素+AOM干预
组(Antibiotics+Azoxymethane，AbxAOM组)以及抗生素组(Antibiotics，Abx组)。AbxAOM组和Abx组灌胃抗生素溶液(氨苄西林
100 mg/kg+新霉素100 mg/kg+甲硝唑100 mg/kg+万古霉素50 mg/kg+两性霉素B 1 mg/kg)，Control组和AOM组灌胃等体积纯水，
2次/天，连续14 d。灌胃结束后，AOM组和AbxAOM组腹腔注射AOM溶液(10 mg/kg·bw)，Control组和Abx组腹腔注射相应体积
的无菌0.9% NaCl溶液，1次/周，连续4周。HE染色观察小鼠结直肠组织病理学改变；RT-qPCR法检测结直肠组织中VCAM-1、
ICAM-1、Ki-67、IL-1β、IL-6、TNF-α、VEGF-A、TLR4、MyD88、NF-κB p65及COX-2的mRNA表达水平；免疫组化法观察结
直肠组织中Ki-67、NF-κB p65蛋白表达。结果 与Control组相比，AOM组小鼠结肠病理组织学评分显著升高(P＜0.01)，IL-6、
TLR4、NF-κB p65及COX-2的mRNA表达显著升高(P＜0.05)。与AOM组比较，AbxAOM组异常隐窝灶(Aberrant crypt foci, ACF)
数量增多(P＜0.05)，ICAM-1、IL-1β、NF-κB p65的mRNA表达显著升高(P＜0.05)。结论 AOM处理可导致结肠病理损伤及ACF
形成，可能与TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的激活有关。抗生素暴露在短期内有加剧AOM所致结肠损伤和TLR4/MyD88/NF-κB
信号通路进一步激活的趋势，但此变化趋势还需在长期实验基础上进一步探讨。 -
药理与临床2023, 48(04): 466-472.摘要：目的 基于FAERS数据库对新型抗流感病毒药物玛巴洛沙韦(baloxavir marboxil)相关不良事件进行挖掘与分析，探
索其不良事件发生的特点及与药物关联的强度，为临床用药提供一定的参考。方法 检索并提取FAERS数据库2018年第一季
度—2021年第三季度收录以目标药物通用名“baloxavir marboxil”及商品名“Xofluza®”为首要怀疑对象的不良事件报告，利用
报告比值比法(ROR)和贝叶斯置信度递进神经网络法(BCPNN)对玛巴洛沙韦的相关报告进行数据挖掘和分析，并利用MedDRA
医学用语词典进行汉化及系统归类。结果 纳入分析10,608,503份不良事件报告中，以玛巴洛沙韦为首要怀疑药物的AEs报告
1428份，发现该药不良反应信号涉及多个系统，具有临床参考意义的高风险信号包括黑便(ROR下限=12.97，IC-2SD=2.96)，与
神经精神症状相关的意识状态改变(ROR下限=9.66，IC-2SD=2.49)、谵妄(ROR下限=4.92，IC-2SD=1.82)、异常行为(ROR下限
=4.31，IC-2SD=1.79)，速发过敏反应性休克(ROR下限=12.27，IC-2SD=2.89)、速发过敏反应(ROR下限=9.20，IC-2SD=2.80)以
及严重皮肤不良反应多形性红斑(ROR下限=15.90，IC-2SD=2.74)；另检测出高风险且说明书中未提及的缺血性结肠炎(ROR下
限=23.81，IC-2SD=3.01)及横纹肌溶解(ROR下限=5.65，IC-2SD=2.13)的安全警戒信号。结论 基于FAERS不良事件信号检测显
示，玛巴洛沙韦在临床使用中应密切关注相关不良反应的发生，尤其是缺血性结肠炎、神经精神症状、过敏反应、严重皮肤不
良反应及横纹肌溶解等不良事件，及时采取干预措施，保证用药安全。 -
环境保护2023, 48(04): 473-480.摘要：目的 研究多级厌氧系统对土霉素菌渣的减量化和无害化处理的水平以及沼泥对沙化土壤和紫花苜蓿的改良促进作
用。方法 以化学需氧量(COD)为减量化验证参数，土霉素含量为无害化验证参数，通过检测处理前后COD和土霉素的变化考察
多级厌氧系统的降解效率。以土壤养分和植物萌芽率及株高为资源化验证参数，以土壤中土霉素抗性基因含量为无害化验证参
数，通过检测施加沼泥前后各参数的变化考察沼泥的资源化和无害化利用。结果 经3个周期的多级厌氧系统处理，土霉素菌渣
中COD降解率达到87.58%，土霉素含量降解率达到99.44%；施加沼泥至沙化土壤后，有机质含量增加1645.74%，全氮含量增加
3654.39%，全磷含量增加29.17%，全钾含量增加31.08%，紫花苜蓿株高提高166.16%，土壤中抗性基因intⅠ1、tetC和tetW含量下
降，抗性基因tetM含量无明显变化，抗性基因tetQ含量显著上升。结论 多级厌氧系统能够实现土霉素菌渣的减量化和无害化处
理，沼泥具有改良沙化土壤养分和促进植物生长的效果，对部分抗性基因有促降解作用，但仍需关注抗性基因tetQ的变化。
