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综述2023, 48(08): 841-846.差向异构结构域作为非核糖体肽合成酶体系中重要组分，将L型氨基酸异构化为D型氨基酸，赋予了非核糖体肽独特的生物活性和对蛋白酶的抵抗力。本文结合近期研究阐述了差向异构结构域的蛋白结构特征和异构化过程中的去质子化/再质子化机制，此外还对差向异构结构域在非核糖肽合成中的调控作用进行了总结，展望了非核糖体肽合成酶的未来发展趋势，希望为非核糖体肽合成酶的工程改造和新药的研发提供理论基础和依据。
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综述2023, 48(08): 847-854.为探究抗菌药物复方制剂在我国的上市情况以及可及性。本研究对中国、美国、日本和欧盟地区抗菌药物复方制剂的上市品种、数量进行了统计，并对《国家基本药品目录(2021版)》(NEML)、《WHO基本药品目录(第22版)》(EML)、《WHO儿童基本药品目录(第8版)》(EMLc)中抗菌药物复方制剂的收录情况进行了对比。结果表明：①我国抗菌药物复方制剂的种类及数量位居前列，但其管理有待进一步规范化。②NEML同EML和EMLc相比重合药物仅占3种，建议收载新型复方制剂，例如头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南/法硼巴坦，以完善用药体系。在此基础上，为提高我国抗菌药物复方制剂的研究和规范管理，需进一步研究。
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综述2023, 48(08): 855-861.由于抗生素的广泛使用，细菌耐药性问题日趋严重，常用抗生素的局限性不断显露。近年来研究表明中药有效成分具有一定的抑菌效果且不易产生耐药性的特点，在临床上广泛用于呼吸道、消化道等多种感染性疾病的治疗。但由于中药具有多成分、多靶点特点，其细菌作用特点机制可能并不单一，不同的药物抑菌作用也存在差异。本文对近年来中药抗菌的主要成分对其抑菌机制进行总结，同时对中药逆转耐药性机制讨论，为中药抗菌研究提供参考。
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综述2023, 48(08): 862-868.抗生素的过度使用导致了“超级细菌”的出现，铜绿假单胞菌是引起医疗相关感染的机会致病菌之一。铜绿假单胞菌临床分离株对常用抗菌药物的耐药性已成为严重的公共卫生问题。铜绿假单胞菌的致病性和耐药性被一种称为“群体感应”的复杂机制调节，其调节毒力因子的产生、生物膜形成、细菌对抗生素的耐药性、细菌运动等等，并可减弱宿主的免疫应答。群体感应抑制剂(quorum sensing inhibitors, QSIs)可以在不影响细菌生长的情况下降低细菌毒性，并可抑制和消除生物膜，增加抗生素对细菌的敏感性。这些特性使QSIs成为目前研发抗感染和辅助抗感染药物的热点，本文就铜绿假单胞菌的群体感应系统和铜绿假单胞菌QSIs的研究进展进行了综述。
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综述2023, 48(08): 869-878.抗菌药物的不合理使用，导致耐药菌感染成为影响人类健康的一大危机，虽然近些年研发了一些新型抗菌药物，但耐药趋势并未逆转，目前急需替代疗法来应对这一危机。低频超声作为一个安全且有应用前景的物理方法，在抗感染领域的应用越来越被受到重视，与抗菌药物联合应用能产生协同杀菌作用，杀菌机制包括热效应、机械效应和空化效应。本文综述了体内外低频超声联合抗菌药物在抗浮游菌和生物被膜、促进植入物药物释放和临床应用的特点，旨在对低频超声进一步研究和未来在抗感染领域的应用提供指导。
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微生物药物筛选2023, 48(08): 879-884.目的 研究海洋真菌Fusarium sp. HL21的次级代谢产物及其抗菌活性。方法 采用硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析及半制备高效液相色谱等方法，对该菌株发酵产物分离纯化；后通过核磁共振波谱(NMR)和质谱(MS)等方法并比对相关文献，鉴定化合物结构；采用96孔板微量肉汤稀释法和孢子萌发法评价其抗细菌和抗真菌活性。结果 从该菌株中分离鉴定了8个化合物，分别为plancyin G(1)、吲哚-3-乙醛酸甲酯(2)、吲哚-3-乙酸(3)、丁二酸二甲酯(4)、阿魏酸(5)、gibepyrone F(6)、6-((2S,3S)-2,3-二羟基-2-丁醇基)-3-甲基-2-吡喃酮(7)和6-((2R,3S)-2,3-二羟基-2-丁醇基)-3-甲基-2-吡喃酮(8)。结论 化合物5、7和8对青枯劳尔菌BXL018、甘蓝黑腐病菌BLY013和辣椒青枯病菌BLY014表现出一定的抑菌活性。
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微生物药物筛选2023, 48(08): 885-893.目的 研究药用昆虫喙尾琵琶甲Blaps rynchopetera成虫肠道的活性真菌，为抗菌、抗肿瘤活性天然产物的开发提供新的真菌资源。方法 结合稀释涂布法和选择培养法对喙尾琵琶甲成虫肠道的真菌进行分离纯化；以9株病原菌为指示菌，通过牛津杯琼脂扩散法检测肠道真菌次级代谢产物的抗菌活性；结合形态学，通过分子生物学方法进行ITS序列比对，鉴定抗菌活性显著的真菌并构建系统发育树；采用5株肿瘤细胞，对已鉴定的菌株进行抗肿瘤活性测试。结果 从喙尾琵琶甲肠道中分离获得108株真菌，其中17株真菌具有不同程度的抗菌活性；选择7株抑菌活性显著(抑菌圈直径≥14 mm)的真菌进行鉴定；研究还显示3株真菌的次级代谢产物具有广谱的抗肿瘤活性。结论 喙尾琵琶甲肠道来源真菌的次级代谢产物具有一定的抗菌及抗肿瘤活性。
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微生物药物筛选2023, 48(08): 894-899.目的 考察二氧化氯对桃褐腐病主要致病菌褐腐菌(Monilinia fructicola)、酵母菌(Kazachstania exigua)以及大肠埃希菌(Escherichia coli)的抑制效果。方法 以褐腐菌、酵母菌、大肠埃希菌为实验对象，采用固体培养法测定菌斑直径和细菌存活率；测定胞外培养液电导率，蛋白质和DNA含量，检测胞内丙二醛浓度和脱氢酶活性，并采用扫描电镜进行形态学观察。结果 随着二氧化氯浓度升高，菌斑直径和细菌存活率逐渐降低，胞外培养液电导率、蛋白质、DNA含量和胞内丙二醛含量增加，脱氢酶活性显著下降；二氧化氯对褐腐菌的抑菌效果显著高于酵母菌和大肠埃希菌(P＜0.05)。电镜扫描下可见细菌细胞膜边界模糊，有明显渗出液。结论 二氧化氯能有效抑制褐腐菌的生长，其机制与破坏细菌细胞膜，使细菌代谢酶失活有关。
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分离纯化与化学合成2023, 48(08): 900-911.目的 分离与鉴定多拉菌素中有机杂质，对改进生产工艺，提高产品质量具有重要意义。方法 采用制备液相色谱技术，对多拉菌素中有机杂质进行分离制备，并通过质谱和核磁共振技术鉴定杂质结构。结果 经制备液相分离得到5个主要杂质，经核磁共振光谱和质谱分析鉴别为12-乙基多拉菌素，14-去甲基多拉菌素，5-甲氧基多拉菌素，5-酮多拉菌素和25-环己基-阿维菌素B2。其中12-乙基多拉菌素未见文献报道。结论 建立了多拉菌素有机杂质的制备方法，并进行了结构鉴定，为多拉菌素的质量控制提供了参考。
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分析质控与制剂2023, 48(08): 912-920.目的 评价注射用头孢美唑钠的质量现状。方法 采用调研、文献检索、法定标准检验结合探索性研究的方式，对国内20家企业生产的177批次的注射用头孢美唑钠及1批原研制剂的质量进行比较分析；通过对杂质谱、成盐率、配伍稳定性、包材相容性、无菌保障水平等关键质量属性进行考察，分析不同企业产品的质量差异。结果 通过法定标准检验，177批次注射用头孢美唑钠均符合规定，但仍然存在部分项目检验方法和限度不统一，个别药品说明书不完善等问题。探索性研究中，采用LC/MS对杂质结构进行推断，对其来源进行归属。优化了有关物质检查方法。配伍稳定性结果表明，个别说明书需要修订。在无菌保障水平方面，国内企业在微生物的鉴定溯源能力方面还有待进一步加强。结论 注射用头孢美唑钠符合现行标准要求，现行标准有待统一和提高。
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分析质控与制剂2023, 48(08): 921-929.目的 制备以人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)和透明质酸(hyaluronic acid, HA)为载体，负载抗肿瘤药物阿霉素(doxorubicin, DOX)的纳米粒子，对纳米粒制备处方进行优化，并对制剂进行质量评价，初步考察纳米粒的体外抗肿瘤效果。方法 采用去溶剂-交联法制备得到负载阿霉素的白蛋白透明质酸纳米粒子(DOX-HSA-HA NPs)，并利用Box-Behnken Design响应面优化筛选最优处方，采用透射电镜、激光粒度仪对纳米粒的形貌和粒径进行考察，并考察纳米粒的体外释放效果及体外溶血情况，最后通过细胞毒性实验初步考察纳米粒的体外抗肿瘤效果。结果 按优化条件制得的DOX-HSA-HA NPs透射电镜下呈球形，分布均一，粒径为(213.39±0.79) nm, PDI值为0.062±0.012，Zeta电位为-25.53 mV，包封率达88.85%，载药量达2.06%；体外释放结果表明，在pH 6.8和pH 7.4条件下DOX-HSA-HA NPs具有缓释效果，加入透明质酸酶之后，DOX的释放量增加；溶血性实验表明，纳米载体材料HSA-HA NPs无溶血风险，可用于静脉注射给药；体外细胞实验表明，空白载体对细胞基本无毒性，相比于DOX-HSA NPs, DOX-HSA-HA NPs对小鼠乳腺癌4T1细胞的细胞毒性增强。结论 采用去溶剂-交联法制得的DOX-HSA-HA NPs分布均匀，包封率高，具有明显的缓释作用和增强的细胞毒性。
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药理与临床2023, 48(08): 930-936.目的 探究黄连标准汤剂、配方颗粒与盐酸小檗碱对大肠埃希菌的抑菌作用机制，为黄连配方颗粒抑菌机制的研究提供参考。方法 利用二倍稀释法测定黄连标准汤剂、配方颗粒及盐酸小檗碱对大肠埃希菌(EC)的最小抑菌浓度(MIC)、最小杀菌浓度(MBC)，并根据测定的结果进行EC抑菌曲线的绘制、胞外可溶性蛋白相对含量、电导率的研究。结果 黄连标准汤剂、配方颗粒与盐酸小檗碱对EC的MIC分别为3.14、5.06和0.80 mg/mL；MBC的结果分别为3.14、10.13和3.19mg/mL；EC在黄连标准汤剂、配方颗粒与盐酸小檗碱质量浓度为1×MIC和1/2MIC的情况下生长受到明显抑制，空白组EC生长良好；在供试品质量浓度为1×MIC和2×MIC情况下，随着时间增加，EC胞外可溶性蛋白相对含量、电导率都有不同程度的上升。结论 在黄连标准汤剂、配方颗粒与盐酸小檗碱的作用下，EC细胞膜通透性增加，使细胞内容物泄露，从而达到抑菌作用。
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药理与临床2023, 48(08): 937-943.目的 分析金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，SA)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)混合物种生物膜的形成及不同清洗剂对医用硅胶膜表面混合物种生物膜的清除效果。方法 利用医用硅胶膜为载体建立SA+PA混合物种体外生物膜模型。采用扫描电子显微镜对SA+PA混合物种生物膜的形成过程进行形态学观察，使用结晶紫法半定量检测生物膜并测定医用硅胶膜表面SA+PA混合物种生物膜黏附曲线，采用菌落计数法定量检测SA+PA混合物种生物膜。使用Zen生物膜特效清洗剂、Intercept生物膜特效清洗剂、鲁沃夫多酶清洗剂(RUHOF)3种清洗剂清洗生物膜，利用上述方法对比分析其对SA+PA混合物种生物膜的清除效果。结果 培养1 d已有菌体黏附于医用硅胶膜表面，3 d时“微菌落”形成，5 d时成熟的SA+PA混合物种生物膜体系形成，且以PA为主要菌种。在3种清洗剂中Zen、Intercept生物膜特效清洗剂对1、3和 5 d的SA+PA混合物种生物膜均有相似的清除作用；RUHOF多酶清洗剂对1和3 d有效，对培养5 d的生物膜清除不佳。结论 培养5 d医用硅胶膜表面形成成熟的SA+PA混合物种生物膜体系，其中PA为优势竞争菌种。Zen、Intercept生物膜特效清洗剂对SA+PA混合物种生物膜的清除效果最佳。
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药理与临床2023, 48(08): 944-952.目的 调查并分析山西地区抗菌药物使用、耐药和院感情况，以期为细化抗菌药物管理和耐药控制制定相关干预策略提供依据。方法 调查对象为山西省11个地市共15家三级甲等综合医院，采用全球-断面时点流行病学调查(point prevalence survey, PPS)方法收集各医院患者抗菌药物使用、医院获得性感染(hospital acquired infection, HAI)和细菌分离及耐药情况，采用logistics多因素回归模型分析HAI的危险因素。结果 被调查的15家医院共6664名患者计入。抗菌药物使用率为30.06%，单一用药占比为67.20%，联合用药占比为32.80%，其中呼吸科抗菌药物使用率及联合用药占比最高，分别为72.97%和44.27%，均高于ICU的66.54%和40.22%。感染类型以社区感染(community acquired infection, CAI)为主，占91.59%；治疗CAI经验性用药的比例为89.96%，高于HAI的67.17%。肺炎或下呼吸道感染比率最高37.46%，其次是胃肠感染11.54%。调查当日，抗菌药物医嘱应用前3位分别为左氧氟沙星、头孢他啶和依替米星。1259例手术患者，手术类型以Ⅱ类切口最多占51.72%，第二代头孢菌素头孢呋辛钠为手术预防用药的主要药物；术后预防用药疗程大于1 d的比例为67.43%。发生医院获得性感染的多因素分析结果显示，疾病类型、入院前住院史、入住重症医学科为HAI的独立危险因素(P<0.05)。微生物种类前5位为革兰阴性菌，肠杆科细菌耐碳青霉烯类的比率为10%。结论 被调查各医院之间抗菌药物使用存在差别，整体呼吸系统抗菌药物使用率及联合用药率较高，手术预防用抗菌药物术后疗程偏长，需制定相应的管理措施进行干预。
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药理与临床2023, 48(08): 953-959.目的 分析替加环素脑室内注射治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染的药动学/药效学(pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD)和神经毒性，预测临床有效性及安全性，为临床治疗方案提供可行的参考。方法 对1例实施脑室内注射替加环素的广泛耐药(extensively drug-resistant, XDR)鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii, A. baumannii)颅内感染患者进行药物浓度监测(therapeutic drug monitoring, TDM)，研究替加环素在脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中的PK。浓度测定采用二维高效液相色谱法。结合最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)评估替加环素的PD。用细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8，CCK-8)测替加环素对PC12细胞生长抑制、流式细胞术检测细胞凋亡评估替加环素的神经毒性。结果 单次脑室内给药5 mg替加环素后，峰浓度(Cmax)为37.894 mg/L，远高于MIC值2 mg/L。AUC0-12h为200.6 mg·h/L。半衰期为2.73 h，提示每日至少需要给药2次。模拟多剂给予替加环素的稳态Cmax为55 mg/L。替加环素抑制PC12细胞生长并诱导PC12细胞凋亡，IC50值约为51.35 mg/L。替加环素Cmax接近40 mg/L，该浓度对PC12细胞生长抑制率和诱导凋亡率分别为41.33%和4.58%。结论 脑室内注射替加环素是治疗鲍曼不动杆菌颅内感染的一种很有前景的方法。但高浓度替加环素可能存在潜在神经毒性，替加环素单次剂量最好不超过5 mg。脑室内注射替加环素必须谨慎选择，在TDM下进行。
