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综述2023, 48(09): 961-972.摘要：老鼠簕是一种药用红树植物，具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化和保肝等药理作用，然而其资源匮乏，发展与应用受到限
制。已有研究表明，内生真菌可与宿主植物产生相似或相同的次生代谢产物，利用其次生代谢产物发现药理活性分子或先导化
合物是解决药用植物资源匮乏问题的重要举措之一。本文系统地总结了过去20年老鼠簕内生真菌的国内外研究文献，从内生真
菌分类及其次级代谢产物的化学成分与药理活性方面进行综述，旨在为老鼠簕内生真菌进一步开发和利用提供参考。 -
综述2023, 48(09): 973-981.摘要：细菌耐药性的持续攀升及新型抗菌药物研发进展缓慢，使得临床抗感染治疗面临巨大挑战。早期抗生素呋喃妥因具
有较强的抗菌活性和较低的临床耐药率，被重新考虑作为治疗尿路感染的一线药物，但其确切的分子作用靶点仍不清楚。本文
回顾了呋喃妥因的抗菌和耐药机制、临床应用现状及联合用药研究，以期为呋喃妥因的合理使用及抗菌策略制定提供参考。 -
综述2023, 48(09): 982-989.摘要：细菌程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD)是细菌在压力环境下自发牺牲部分亚群以提高细菌群体生存而产
生的编程性死亡，该利他现象受到越来越多的关注。耐药菌的出现为病原菌杀伤带来挑战，鉴于细菌PCD在耐药菌产生与治疗
方面的重要作用，本文从PCD角度详细分析细菌应对抗生素压力的方式，阐明PCD为抗菌治疗提供的新策略，为合理使用这把
“双刃剑”提供理论支持。 -
综述2023, 48(09): 990-998.摘要：耐甲氧西林金葡菌(MRSA)是引起院内和社区感染的重要病原菌，高发病率与致死率使得其位居感染病原菌之首。
MRSA是多重耐药致病菌，目前已对包括万古霉素在内的几乎所有抗生素产生了不同程度的耐药性。因此，开发新型抗MRSA药
物刻不容缓。喹诺酮尤其是氟喹诺酮是临床上广泛使用的一类广谱抗菌药，对包括某些MRSA在内的多种致病菌引起的感染具有
良好的疗效。杂合体具有多个药效团可同时作用于不同的药物靶点，故杂合体策略是克服耐药性的常用策略。喹诺酮与其它抗
MRSA药效团相结合所得的杂合体可发挥协同作用，寻找新型抗MRSA药物的潜力分子。近年来，药物化学家设计合成评价了多
个系列喹诺酮杂合体的抗MRSA活性，发现了多个具有进一步研究价值的潜在化合物。本文将着重介绍2015—2022年间所发展的
具有抗MRSA活性的喹诺酮杂合体的研究进展，并归纳构-效关系，为进一步合理设计此类杂合体提供一定的理论支持。 -
综述2023, 48(09): 999-1007.摘要：Thaxtomin是由疮痂链霉菌(Streptomyces scabies)、酸性疮痂链霉菌(Streptomyces acidiscabies)等植物病原菌产生的天
然产物，具有新颖的化学结构和良好的除草活性，是美国环境保护局批准用作农田除草剂的主要活性物质，是一类非常有潜力
的新一代生物除草剂。本文主要从thaxtomin结构特点、生物合成及调控机制、衍生物合成等方面，对其研究进展进行了综述，
总结讨论了thaxtomin产量提高及衍生物合成的策略，并对thaxtomin的后续研究进行了探讨。 -
微生物药物筛选2023, 48(09): 1008-1016.目的 从北部湾红树林区采集的植物样品中分离真菌，并从中发现具有活性的次级代谢产物。方法 采用10倍稀释
法通过3种培养基分离北部湾红树林岸边植物中的真菌，发酵后进行化学成分分析，筛选优先研究菌株，并采用现代色谱分离
技术对优选菌株次级代谢产物进行分离纯化，通过波谱方法和文献数据对比解析鉴定化合物结构，采用CCK-8法进行化合物细
胞毒活性检测。结果 从北部湾红树林区来源的4个植物样品中共分离得到94株真菌，筛选出3株优选菌株，从中分离的3个主
产物，分别鉴定为phomoxanthone A(1)、isomeleagrin(2)和(-)-(6S, 1'S)-pestalotin(3)。细胞毒活性测试表明，化合物1和2具有多种
细胞毒活性。结论 首次发现isomeleagrin对5637人膀胱癌细胞、DU145人前列腺癌细胞、A673人横纹肌肉瘤细胞具有一定的细
胞毒活性，红树林区来源真菌具有产生细胞毒活性化合物的潜力。 -
遗传育种与生物合成2023, 48(09): 1017-1023.目的 筛选PF1022A高产菌株，并优化发酵条件，以提高发酵水平。方法 以PF1022A产生菌座坚壳菌(Rosellinia
sp.)HS-NF-1412Z(3050 mg/L)为出发菌株，采用紫外诱变育种，再在单因素试验的基础上结合Box-behnken(BB)响应面法优化发酵条
件。 结果 获得一株产PF1022A的高产稳定菌株HS-NF5-86-5-88，发酵水平较出发菌株提高了19%。采用优化后的发酵培养基：麦
芽糊精163.0 g/L，酵母抽提物19.7 g/L，棉籽饼粉25.0 g/L，豆油5.0 g/L时，硫酸镁2.0 g/L，氯化钠2.0 g/L，碳酸钙2.0 g/L，菌株摇瓶
发酵产量5978 mg/L。结论 通过菌种诱变选育与配方优化，PF1022A的摇瓶产量较出发菌株提高了96%，具有工业应用价值。 -
遗传育种与生物合成2023, 48(09): 1024-1030.目的 提高星形孢菌素的产量。方法 本研究以星形孢菌素产生菌(Streptomyces sp. ST-07)为出发菌株，采用电转化
方法和应用PCR扩增星形孢菌素生物合成的调控基因staR，成功构建含不同启动子(kasO*p和ermE*p)的加强表达staR基因的重组
工程菌，分别命名为ST-D-5和ST-H-23。结果 通过对电转化条件的甘氨酸浓度、电场强度、菌丝体浓度、质粒浓度、孵育时间
和孵育温度等关键参数优化，使电转化的效率从4×106提高至9.6×108(CFU/μg DNA)；工程菌摇瓶发酵结果表明，与星孢菌素
原始菌株ST-07相比，采用kasO*p 启动子构建的工程菌ST-D-5星形孢菌素的产量提高了17%，最高单位可达923 mg/L。结论 本
文系统摸索了星形孢菌素产生菌的电转化条件，显著提高了电转化效率，不但为该菌株的高产遗传改造奠定了基础，而且对其
他放线菌的遗传操作体系建立提供了有益借鉴。 -
分析质控与制剂2023, 48(09): 1031-1036.目的 分离纯化那他霉素关键工艺杂质，并鉴定其结构，为那他霉素工艺和质量控制奠定基础。方法 采用色谱纯
化技术，分离制备那他霉素粗品中的关键杂质，经LC-MS和NMR分析鉴定杂质结构。结果 建立了那他霉素工艺杂质的分离纯
化方法，制备得到了3个杂质化合物，并通过波谱分析鉴定了化合物结构，其中杂质1为那他霉素的C2位差向异构体；杂质2为
那他霉素的C18位甲氧基取代产物；杂质3为那他霉素三元氧环开环后脱去羟基形成的双键产物。结论 杂质化合物与那他霉素
具有相似的骨架结构，均由那他霉素生产过程产生，为那他霉素原料药的生产工艺开发和质量控制提供了技术参考。 -
药理与临床2023, 48(09): 1037-1047.目的 从医院废水中筛选并鉴定铜绿假单胞菌烈性噬菌体，表达和优化其裂解酶。方法 以收集的临床铜绿假单
胞菌为宿主菌，分离纯化烈性噬菌体，并深入鉴定其中一株裂解能力强的广谱噬菌体的生物学特性，分析其基因组特征和进化
特征，表达和改造噬菌体裂解酶，测定噬菌体与抗生素的协同杀菌作用以及不同穿膜辅助剂对于裂解酶杀菌活性的影响。结果
噬菌体vB_PaeM-YQ78是一株新的铜绿假单胞菌肌尾噬菌体，潜伏期为10 min，裂解量为43；最佳感染复数为0.00001；在40℃
以下和pH 5~10范围内保持稳定。噬菌体与环丙沙星具有较强的协同作用，在24 h内无突变菌株生长。不使用穿膜辅助剂时，裂
解酶LysYQ78在1 h内能将多重耐药铜绿假单胞菌降低1个log单位，在添加5 mmol/L EDTA时，LysYQ78可以将细菌浓度降低6个
log单位。将ApoE蛋白N端穿膜肽融合到LysYQ78的N端后，Lys1410-YQ78的杀菌活性得到显著提高，可以在1 h内将宿主菌浓度
降低2个log单位。结论 本实验分离鉴定了一株新的铜绿假单胞菌烈性噬菌体，其具有较宽的宿主谱，与环丙沙星具有较强的
协同作用。并且，其裂解酶本身就可以穿透细胞外膜，展现杀菌活性，而与穿膜肽融合后，杀菌活性得到显著增强。本实验的
裂解酶改造为进一步优化提供了思路，为将来铜绿假单胞菌的噬菌体治疗提供新的选项。 -
药理与临床2023, 48(09): 1048-1056.目的 探讨亚胺培南(IPM)对blaNDM-1阳性Escherichia coli耐药性及其内膜secY、secE和secG转录水平的影响。方
法 以重组质粒pET28a(+)-blaNDM-1转化菌株E. coli DH5α-blaNDM-1和E. coli BL21(DE3)-blaNDM-1为研究对象，在梯度浓度增加或撤
消IPM暴露下传代培养菌株，检测17种抗生素对IPM暴露菌株的MIC值；SDS-PAGE凝胶电泳检测NDM-1表达；蛋白活性实验检
测NDM-1活性；qRT-PCR检测blaNDM-1及内膜secY、secE和secG转录水平。结果 12 μg/mL和020 μg/mL IPM暴露的E. coli DH5α-
blaNDM-1菌株CFZ、CXM、FOX、CRO、CAZ、FEP等头孢类药物的MIC值(≥8 μg/mL/≥8 μg/mL、≥32 μg/mL/≥32 μg/mL、
≥32 μg/mL/≥32 μg/mL、≥64 μg/mL/= 32 μg/mL、≥32 μg/mL/≥32 μg/mL、≥32 μg/mL/= 8 μg/mL)与0 μg/mL IPM暴露MIC值
(≤2 μg/mL、= 16 μg/mL、≤8 μg/mL、≤1 μg/mL、≤4 μg/mL、≤2 μg/mL)相比均显著增高，而IPM和MEM的MIC值与0 μg/mL
IPM暴露(≤1 μg/mL和≤1 μg/mL)相比也显著增高(=8 μg/mL/=8 μg/mL和=4 μg/mL/=4 μg/mL)。12 μg/mL和020 μg/mL IPM暴露的
E. coli BL21(DE3)-blaNDM-1菌株FOX、CRO、FEP等头孢类药物的MIC值(≥32 μg/mL/≥32 μg/mL、≥64 μg/mL/≥64 μg/mL、= 16
μg/mL/= 16 μg/mL) 与0 μg/mL IPM暴露(≤8 μg/mL、≤1 μg/mL、≤2 μg/mL)相比也均显著增高，而IPM和MEM的MIC值与0 μg/mL
IPM暴露(≤1 μg/mL和≤1 μg/mL)相比也均显著增高(≥16 μg/mL/≥16 μg/mL和≥16 μg/mL/≥16 μg/mL)。SDS-PAGE显示，随12
μg/mL IPM暴露时间的延长，菌株NDM-1水解IPM活性增加。qRT-PCR显示，12 μg/mL IPM暴露的E. coli DH5α-blaNDM-1和E. coli
BL21(DE3)- blaNDM-1的blaNDM-1、secY、secE和secG转录水平分别上调2.31/2.5、3.05/1.96、2.83/1.24和2.71/1.45倍。结论 IPM可
使blaNDM-1阳性E. coli由碳青霉烯类敏感变为耐药且保持稳定，细菌内膜SecYEG跨膜通道蛋白参与菌株耐药性调控，这为认识抗
生素压力下肠杆菌科细菌耐药性变化及指导临床合理用药提供理论支撑。 -
药理与临床2023, 48(09): 1057-1063.目的 分析山东省某地区临床及动物中分离的产气荚膜梭菌的分子型别及耐药特征。方法 对山东省56株产气荚
膜梭菌进行PFGE、MLST分子分型、药敏试验和耐药基因检测，比较分析同一来源菌株内部和不同来源菌株间的型别和耐药特
征。结果 56株产气荚膜梭菌分为53个PFGE型，有50株菌表现出独特的型别。MLST分型将其分为46个ST型，其中40种ST型
仅包含一株菌。本研究中菌株均对万古霉素，美罗培南和头孢西丁表现为敏感；对甲硝唑、青霉素、莫西沙星和氯霉素的耐药
率相对比较低，分别为3.57%、7.14%、8.93%和1.79%；然而，对克林霉素的耐药率高达53.57%，人类来源菌株与动物来源菌株
的耐药谱呈现出较为明显的差异。基于全基因组的耐药基因分析显示，所有56株产气荚膜梭菌均携带mprF基因，其次是tetA(P)
(98.21%)，tetB(P) (87.5%)以及ermQ (51.79%)。结论 我国山东某地区临床来源与动物来源产气荚膜梭菌耐药谱存在显著差异，
同一地区的菌株分子型别具有很强的多样性。需要开展更全面的的系统监测为制定控制措施提供流行病学依据。 -
药理与临床2023, 48(09): 1064-1074.目的 分析2019—2021年甘肃省老年患者临床分离菌的分布特点及其耐药性。方法 收集甘肃省2019年1月—2021
年12月各个医院≥65岁的老年患者临床分离菌，用药敏纸片扩散法、最低抑菌浓度(MIC)法和E试验法测定细菌对抗菌药物敏感
性，根据CLSI标准判读结果，采用WHONET 5.6软件分析结果。结果 甘肃省2019—2021年≥65岁的老年患者临床分离菌均以
革兰阴性菌为主，占比分别为79.4%、80.4%和79%，均以大肠埃希菌的检出率最高，革兰阳性菌中以金黄色葡萄球菌的检出率
最高，近3年均在35%左右，其中耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的检出率分别为35.2%、37.5%和36%，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄
球菌(MRCNS)的检出率分别为67.9%、66.8%和71.1%，且MRSA和MRCNS对抗菌药物的耐药率均高于甲氧西林敏感金黄色葡萄
球菌(MSSA)和甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS)，未发现对万古霉素、替考拉宁耐药的菌株。粪肠球菌近3年检出率
呈上升趋势，屎肠球菌的检出率维持在2.5%左右；第三代头孢菌素类耐药的大肠埃希菌的检出率高于肺炎克雷伯菌；铜绿假单
胞菌对妥布霉素、多黏菌素B的耐药率有下降趋势，分别从11.5%下降到7.6%，从2.3%下降到1.3%，而对头孢哌酮/舒巴坦的耐
药率有上升趋势，鲍曼不动杆菌多各类抗菌药物的耐药率均高于铜绿假单胞菌。结论 甘肃省老年患者临床分离病原体以革兰
阴性菌为主，耐药现状严重，对老年患者临床病原菌进行耐药性分析，有助于临床为老年患者合理运用抗菌药物，以减少抗菌
药物的滥用。 -
药理与临床2023, 48(09): 1075-1080.目的 探讨腹腔念珠菌病的临床特征、微生物学特点及死亡危险因素。方法 回顾性分析重庆医科大学附属第一
医院2015年1月—2021年12月腹腔念珠病患者的临床病历资料，总结腹腔念珠菌病临床特征、微生物学特点，根据预后将患者
分为30d死亡组和30d存活组，比较两组患者各指标的差异，采用多因素Logistic回归分析死亡的独立危险因素。结果 共纳入
腹腔念珠菌病患者207例，男134例(64.73%)，女73例(35.27%)，中位年龄67(53, 76)岁。207例中，47例30 d内死亡，11例失访，
30d全因死亡率为23.98%。白念珠菌(118/207, 57.00%)是腹腔念珠菌病患者最常见的分离菌，其次分别为光滑念珠菌(41/207,
19.80%)、热带念珠菌(28/207, 13.53%)、近平滑念珠菌(9/207, 4.38%)、克柔念珠菌(9/207, 4.38%)。药敏试验结果显示白念珠菌
对各类抗真菌药物耐药率低，而非白念珠菌则存在不同程度的耐药。多因素Logistic回归分析显示：年龄(OR=1.052, P=0.027)、
发热(OR=4.060, P=0.017)、CRRT (OR=39.945, P=0.002)、住院天数(OR=0.907, P=0)是腹腔念珠菌病患者死亡的独立影响因素。
结论 腹腔念珠菌病患者病情危重、预后差，致病菌以白念珠菌为主，非白念珠菌耐药率高，多因素分析提示年龄、发热、
CRRT、住院天数是死亡的独立影响因素。
