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综述2023, 48(12): 1321-1333.摘要：本文简述了乳杆菌作为益生菌的商业应用情况和作为致病菌造成临床感染的致病情况及乳杆菌耐药传播风险，总结了与乳杆菌相关的4个国际权威机构对其制定的抗菌药敏试验(antimicrobial susceptibility test, AST)标准程序方法，对近15年内研究发现的乳杆菌耐药表型、基因型进行了汇总。发现在我国，对嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊乳杆菌和植物乳杆菌的应用最多，乳杆菌可能联合其他致病菌对免疫低下者造成合并感染，但总体而言乳杆菌的致病风险较低，乳杆菌的可转移耐药问题更值得关注，目前发现的乳杆菌的耐药基因包括tet、van、erm、mef、gyr、par、aad、aph、ant、aac、sul、dfr、cat、fex、rpo、mef和lnu等。值得关注的是，乳杆菌存在与四环素、红霉素和氯霉素相关的抗性基因(tet、erm和cat)的转移的风险，4个组织机构制定的抗菌药敏试验方法在药敏肉汤和选择测试药物上存在主要差异。
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综述2023, 48(12): 1334-1344.摘要：细菌广义上是一类个体微小、结构简单、生命力顽强的原核生物。它与人类的生活息息相关，是许多疾病的病原体。随着抗生素的滥用，越来越多的细菌产生了耐药性，甚至有的细菌获得了多重耐药性，导致临床上出现了用药困难的世界性难题，因此发展新型的抗菌剂已经迫在眉睫。光动力抗菌是一种新型抗菌疗法，其不仅不易产生耐药性，而且抗菌效果更好，是目前最有希望的一种替代疗法。故本文主要对抗菌光敏药物(卟啉及其衍生物、酞菁及其衍生物、吩噻嗪类光敏剂、其他类光敏剂)以及光敏抗菌材料(光催化抗菌材料、光动力抗菌材料、光热抗菌材料)的开发现状进行综述。
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综述2023, 48(12): 1345-1352.摘要：美罗培南是第二代碳青霉烯类抗生素，常作为重症感染尤其是耐药菌感染的最后选择，为遏制耐药需严格控制其滥用。重症感染患者因病理生理状态改变，药物在其体内的药动学(pharmacokinetics, PK)参数存在差异，临床需个体化调整美罗培南剂量。为使美罗培南达到用药个体化和精准给药，临床工作中，可从血药浓度监测数据出发，基于群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)模型结合患者病理生理资料以及临床药效学参数制定个体化给药方案，部分研究辅助以机器学习(machine learning, ML)的方法更加高效，通过构建真实世界模型，有望更加准确地预测给药剂量和血药浓度。
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遗传育种与生物合成2023, 48(12): 1353-1361.摘要：目的 优化野野村放线菌产达巴万星前体A-40926 B0的发酵培养基配方。方法 在单因素试验的基础上通过Plackett-Burman试验、最陡爬坡试验以及Box-benhnken响应面法设计优化A-40926 B0发酵培养基，使用Design Expert 13.0对实验数据进行分析。结果 培养基各成分中影响A-40926 B0产量的4个主要因素是麦芽糊精、黄豆饼粉、酵母浸粉和鱼蛋白胨，其最佳浓度分别为38.18、46.00、21.29和6.06 g/L，A-40926 B0产量达到2379.67 mg/L。结论 经优化后，A-40926 B0的摇瓶产量较原始培养基产量提高了281.39%，为后期发酵罐中试与生产提供了重要参考。
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分析质控与制剂2023, 48(12): 1362-1372.摘要：目的 对工艺中可能产生的对甲基苯磺酸烷基酯建立气相色谱-三重四极杆质谱联用的测定方法。方法 以(5%-苯基)-甲基聚硅氧烷为固定液的弹性石英毛细管柱为色谱柱；进样口温度为200 ℃，程序升温，起始温度50 ℃，维持1 min，以每分钟10 ℃升温至300 ℃；进样体积1 μL。以三重四极杆串联质谱仪检测；离子源为电子轰击源(EI)，质谱监测模式为多反应监测(MRM)。结果 经方法学验证，混合对照品溶液各峰分离良好，对甲基苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯分别在0.002485~0.1863 μg/mL、0.002019~0.1514 μg/mL 、0.001879~0.1409 μg/mL浓度范围内线性关系良好，在0.05~0.15 μg/mL浓度范围内回收率为94.5%~113.7%，方法检出灵敏度低于1%TTC。结论 该方法准确可靠，适用于托西酸舒他西林中对甲基苯磺酸烷基酯的测定。按该方法形成质量标准草案，并采用拟修订方法对生产企业提供的6批样品进行测定，6批样品均符合规定。
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分析质控与制剂2023, 48(12): 1373-1384.摘要：目的 对磺胺嘧啶锌软膏的质量现状进行综合评价。方法 基于质量源于设计(quality by design, QbD)理念，建立HPLC法测定磺胺嘧啶锌软膏的含量、有关物质与抑菌剂含量，并开展水活度、抑菌效力、酸碱度、体外释放等相关探索性研究项目。采用法定标准检验与探索性研究相结合，对国家药品抽检的29批次样品与调研企业收集的样品进行检验，并对测定结果统计分析与汇总，进而科学公正地评价其质量。结果 法定标准检验结果显示，29批次磺胺嘧啶锌软膏的合格率为100%。探索性研究提示磺胺嘧啶锌软膏的处方仍有进一步优化的空间，可通过优化处方设计提高释放率和降低黏稠度，并选择合适的抑菌剂种类，增强对真菌的抑菌效力等改善产品疗效。同时，提示原料质量与软膏生产过程控制对软膏质量起着不容忽视的作用。现行标准中鉴别项有待优化，含量测定方法为永停滴定法，受基质干扰，新建专属性更强的HPLC法。结论 目前磺胺嘧啶锌软膏整体质量一般，软膏和原料质量标准有待提高，建议企业优化处方设计，同时关注原料质量与软膏生产过程控制，从而全面提高产品质量。
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分析质控与制剂2023, 48(12): 1385-1392.摘要：目的 荧光实时定量PCR(real-time fluorescence quantitative PCR，RTFQ-PCR)检测头孢类产品中残留DNA方法开发、验证及应用。方法 采用柱式游离DNA抽提试剂盒(离心柱法)提取供试品中残留DNA；将已知浓度的产黄枝顶孢霉基因组DNA标准溶液系列稀释后，根据DNA标准溶液的循环阈值与浓度之间的线性关系，对5种头孢类产品中的残留DNA进行定量分析；对方法进行专属性、线性和范围、准确度、精密度验证，并使用该方法对5种头孢类产品进行残留DNA检测。结果 DNA标准溶液的线性范围为10 fg/μL~1 ng/μL、相关系数R2＞0.99、扩增效率为90%~110%、LOD相当于83 pg/g，质控样品回收率为 50%~150%，供试品相对标准偏差(RSD)均小于30%，方法学验证的各项参数均符合规定。结论 离心柱法结合qPCR探针法能够简便、快速、准确地对5种头孢类抗生素中的残留DNA进行定量测定，方法的专属性、线性、准确度、精密度等各项指标均可达到方法验证的要求，适用于头孢类产品中残留DNA的检测，对其他发酵或半合成抗生素的质量控制具有借鉴意义。
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药理与临床2023, 48(12): 1393-1402.摘要：目的 基于高分辨质谱仪、靶向定量代谢组学技术和网络药理学探讨附子理中汤(FZLZD)治疗溃疡性结肠炎(UC)
的活性成分及作用机制。方法 首先，通过高分辨液质联用仪对附子理中汤进行定性检测，将其测定的成分进行验证并结合有关文献报道筛选出可能活性化合物；然后利用靶向定量代谢组学技术、结合多元统计分析方法，对筛选出的化合物进行靶向定量；最后运用网络药理学预测附子理中汤治疗溃疡性结肠炎可能的机制。结果 本研究共获得苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、白术内酯Ⅰ、白术内酯Ⅱ、白术内酯Ⅲ、党参炔苷、8-姜酚、10-姜酚、甘草苷、甘草素、甘草酸、6-姜烯酚、苯甲酰次乌头原碱、乌头原碱、6-姜酚、次乌头碱、腺苷、异甘草苷、异甘草素和甘草次酸20个活性成分，各不同来源的附子和甘草的活性成分含量差异较大，附子理中汤治疗溃疡性结肠炎与癌症通路、癌症中的蛋白聚糖、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性、AGE-RAGE信号通路，以及IL-6、IL-8等炎症通路有关。结论 虽然各来源都选用合格中药，但质量标志物的含量范围会影响其临床效果；将附子、甘草含量差异较大的活性成分：甘草酸、异甘草素、甘草素、苯甲酰次乌头原碱、甘草苷、甘草次酸作为主要筛选中的Q-marker；此研究有助于对中药不同来源及其主要活性成分含量进行质量控制，对中药-疾病可能的通路靶点进行预测，为后续进一步的药理作用及机制研究提供依据。
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药理与临床2023, 48(12): 1403-1408.摘要：目的 了解2022年四川地区临床分离真菌的菌株分布以及其对常用抗真菌药物的耐药率，促进四川地区抗真菌药物
的合理选择。方法 收集2022年1月1日—2022年12月31日全国真菌病监测网四川省29家医院临床分离的非重复真菌菌株，参照美国临床和实验室标准协会(CLSI)推荐标准，运用WHONET 5.6及Microsoft Excel进行数据统计与分析。结果 该研究共收集非重复真菌菌株16969株，其中念珠菌属占86.95%(14755/16969)；隐球菌属占0.47%(80/16969)；曲霉菌占8.07%(1371/16969)；其他酵母占4.49%(763/16969)。在念珠菌属中，白念珠菌(63.36%，9350/14755)、光滑念珠菌(15.09%，2222/14755)及热带念珠菌(6.44%，951/14755)；在隐球菌属中，新生隐球菌占97.50%(78/80)；在曲霉菌中，烟曲霉占比最多(56.16%，770/1371)。所有念珠菌属对两性霉素B、棘白菌素的耐药率或非野生型占比相对较低，光滑念珠菌和热带念珠菌对唑类药物的耐药率或非野生型占比相对较高。新生隐球菌对两性霉素B的非野生型占比为10.29%，略高于唑类药物和氟胞嘧啶。曲霉菌总体对两性霉素B和唑类药物以及卡泊芬净的非野生型占比相对较低。结论 四川省2022年临床分离的真菌以念珠菌属为主，光滑念珠菌和热带念珠菌对唑类药物耐药率或非野生型占比相对较高，需进行动态监测。
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药理与临床2023, 48(12): 1409-1416.摘要：目的 1株mphA和mcr-1阳性鼠伤寒沙门菌的鉴定及耐药特征分析；方法 分离自4岁腹泻患者粪便样本中的1株鼠
伤寒沙门菌，使用沙门菌血清凝集法进行菌株鉴定，质谱法复核鉴定结果；使用微量肉汤稀释法进行药敏试验；通过全基因组测序及耐药基因注释鉴定菌株所携带的耐药基因；通过质粒测序及生信分析进行质粒类型鉴定、质粒耐药基因、插入子等注释及质粒结构分析；通过质粒接合转移试验评估质粒的水平转移能力。结果 药敏试验结果显示分离株对包括阿奇霉素、多黏菌素、头孢曲松和环丙沙星等临床常用抗生素药物耐药。耐药基因鉴定结果显示：该分离株携带包括大环内酯类抗性基因mphA，多黏菌素抗性基因mcr-1在内的12类45个耐药基因及1个氟喹诺酮类耐药点突变gyrA S83F。质粒测序分析结果显示：该菌株携带一个260,008bp大小的IncHI2型质粒，该质粒携带包括mphA基因和mcr-1基因在内的19个耐药基因，15种插入子，4种转座子。质粒接合转移实验结果显示该质粒可以在肠杆菌目细菌之间水平转移。结论 研究结果为临床治疗鼠伤寒沙门菌感染中合理使用抗生素以及有效预防、控制耐阿奇霉素、多黏菌素鼠伤寒沙门菌的传播提供了科学依据。
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药理与临床2023, 48(12): 1417-1422.摘要：目的 研究表伊快霉素(5'-epiequisetin)对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，
MRSA)毒力因子和生物被膜的抑制作用。方法 微量肉汤稀释法测定表伊快霉素对MRSA的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)，绘制时间-抑菌曲线评估其持续抑菌效果；研究亚抑制浓度(sub-minimum inhibitory concentration, sub-MIC)的表伊快霉素对MRSA毒力因子溶血素、菌黄素和脂肪酶的影响。结晶紫染色法与光学显微镜观察评价表伊快霉素对MRSA生物被膜的作用；研究亚抑制浓度的表伊快霉素对MRSA运动性、胞外多糖产生的影响，通过扫描电镜观察其对MRSA细菌形态的影响。结果 表伊快霉素抑制MRSA的MIC为16 μg/mL。在sub-MIC浓度下，表伊快霉素可抑制MRSA毒力因子溶血酶、菌黄素、脂肪酶的产生；表伊快霉素对MRSA生物被膜形成有抑制作用，并可抑制胞外多糖的产生和MRSA的滑行运动；扫描电镜观察显示表伊快霉素可使MRSA排列疏松，菌体皱缩。结论 表伊快霉素能够显著抑制MRSA毒力因子和生物被膜形成，能够减少MRSA的致病性和耐药性，可作为抗MRSA药物研究的先导化合物。
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药理与临床2023, 48(12): 1423-1430.摘要：目的 分析近平滑念珠菌、拟平滑念珠菌、似平滑念珠菌生物膜产量和代谢活性特点及氟康唑对其生物膜形成的
影响。方法 收集111株临床分离的近平滑念珠菌、拟平滑念珠菌和似平滑念珠菌，通过结晶紫、甲基四氮盐、扫描电子显微镜方法分析近平滑念珠菌复合群之间生物膜产生特点，并观察氟康唑对近平滑念珠菌复合群生物膜形成不同时间段的影响。结果 在近平滑念珠菌复合群中，除了3株尿液分离的近平滑念珠菌外，其余108株(97.3%)均可产生生物膜，近平滑念珠菌的生物膜产量和代谢活性均最强，且生物膜代谢活性在不同培养时间段(6、12、24、48、72和96 h)逐渐升高，在72 h时达最高，96 h时反而降低。拟平滑念珠菌、似平滑念珠菌虽均可产生生物膜，但生物膜的代谢活性在各个培养时间段均较弱，且在各个时间段无明显差异。血液分离的近平滑念珠菌生物膜产量低于其他分离部位，生物膜代谢活性也最弱。氟康唑在不同培养时间段均可抑制生物膜的形成，48 h抑制作用最强。结论 近平滑念珠菌复合群中近平滑念珠菌的生物膜产量和代谢活性均最强，血液分离的近平滑念珠菌生物膜产量和代谢活性低于其他分离部位，氟康唑对近平滑念珠菌复合群生物膜形成有明显的抑制作用。
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药理与临床2023, 48(12): 1431-1437.摘要：目的 回顾性研究利福平对伏立康唑谷浓度的影响和影响持续的时间，以及两者相互作用的影响因素。方法 收集
2018年5月—2022年12月我院收治的均使用过伏立康唑和利福平且进行伏立康唑TDM的病例，汇总患者的一般资料、利福平给药方案、伏立康唑给药方案、其他合并用药及伏立康唑TDM结果。结果 共纳入32例患者，15例同期联用利福平，17例未同期联用利福平。联用利福平组伏立康唑平均谷浓度为(1.58±3.01) mg/L，66.7%(10例)患者低于目标范围下限，达标率为26.7%；未联用利福平组伏立康唑平均谷浓度为(3.67±2.44) mg/L，0例患者谷浓度低于下限，达标率为82.4%，两组谷浓度分布存在显著统计学差异(P<0.01)。联用组中，谷浓度低于目标范围的10例患者，首次TDM时机均为停用利福平7 d内，其中6例患者停用利福平后多次复查谷浓度，3例在停药7 d后谷浓度上升至目标范围下限；联用组内首次TDM谷浓度>1.0 mg/L的5例患者中，3例为危重症患者，SOFA评分均大于10分，其中1例同时联用大剂量PPI；1例在利福平停药第7 d实施伏立康唑TDM；1例在联用利福平前谷浓度超标。结论 伏立康唑与利福平联用时，谷浓度显著降低，利福平停药7 d以上，谷浓度可能恢复至目标范围内；利福平对伏立康唑的代谢诱导作用可能受患者病情严重程度的影响。
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药理与临床2023, 48(12): 1438-1440.摘要：目的 探讨三唑类抗真菌药物与长春新碱联用引起血液肿瘤患儿发生神经毒性，提醒临床对三唑类抗菌药物与长春
新碱的药物相互作用引起重视。方法 报道3例血液肿瘤患儿，长春新碱与三唑类抗菌药物联用致严重的舌体麻木伴疼痛、肢端麻木、腹痛等神经毒性，停用三唑类抗真菌药物，并给予相应处理后毒性明显缓解。结果 长春新碱的神经毒性为其常见不良反应，与三唑类抗真菌药物联用可加重其神经毒性。结论 临床应加强对三唑类抗真菌药物和长春新碱的药物相互作用的认识，避免联用以保证临床用药安全。
