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综述2024, 49(05): 481-489.摘要：芽胞杆菌是土壤和植物微生态的优势微生物种群，具有很强的抗逆能力和抗菌防病作用，是目前研究和应用较多的一类生防菌。芽胞杆菌可产生醇、酮和酸等多种挥发性物质，能够有效抑制多种病原菌的生长。此外，芽胞杆菌还能合成多种非挥发性抑菌物质如脂肽类化合物、聚酮类化合物和环二肽等抑制某些细菌和真菌的生长。芽胞杆菌的有效抑菌物质主要通过破坏病原菌的细胞壁、细胞膜及影响病原菌的代谢通路发挥其抑菌活性。本文主要总结了芽胞杆菌发酵液中的挥发性、非挥发性抑菌物质及其抑菌机制，为芽胞杆菌作为生防菌的深度开发与应用提供参考。
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综述2024, 49(05): 490-497.摘要：全球耐药结核病形势严峻，临床中用于治疗耐药结核病的药物选择非常有限，导致了治疗的困难和挑战，开发新型抗结核药物对于耐药结核病的治疗具有关键性的作用。恶唑烷酮类药物及其结构改造物显示出对结核分枝杆菌耐药菌株具有良好的抗菌活性。本文对近期关于恶唑烷酮类药物作用机制、临床前体内外抗结核活性、药动学特点、安全性和临床试验研究进展进行综述。
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综述2024, 49(05): 498-509.摘要：目的 本综述旨在提供已报道的美罗培南在成人脓毒症或脓毒性休克患者中的群体药动学(population pharmacokinetics，PopPK)模型，并确定使这类患者药动学变化的协变量因素，以发现美罗培南在该类患者PopPK研究中的新靶点。方法 在PubMed和Medline数据库中检索了2012年1月至2023年3月期间发表的美罗培南在脓毒症或脓毒性休克患者中的PopPK研究，并对相关参考文献进行了筛查。结果 该检索共产生12项符合纳入条件的研究，一室和二室模型分别在3项和8项研究中被报道为能最好地描述美罗培南的PopPK。40多个协变量被纳入筛选，最常见的协变量因素是肌酐清除率和体重，年龄是次要协变量因素。美罗培南清除率和总表观分布容积的估计值分别在1.5~14.1 L/h和11.3~39.7 L范围内变化较大。半数以上研究均采用指数模型作为基础模型。结论 首先，本文强调了对该类患者估计的PopPK参数的宽泛性和可变性，并提供影响该类患者清除率和表观分布容积的协变量因素；其次，正如大多数研究报道那样，延长输注时间以及应用治疗药物监测似乎是多数研究报道的维持有效浓度在抑菌浓度之上较好的方法，但还需进一步研究以得到可靠结论。这些信息均有助于指导该类患者的给药。
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微生物药物筛选2024, 49(05): 510-518.摘要：目的 对北部湾3株药用植物的内生真菌进行研究，研究小叶海金沙内生真菌Spegazzinia sp. MDCW-573次级代谢产物。方法 通过10倍稀释法分离小叶海金沙、野牡丹和莲子草的内生真菌，对小叶海金沙内生真菌Spegazzinia sp. MDCW-573的次级代谢产物进行分离纯化，通过NMR、MS、ECD等方法进行结构鉴定，采用DPPH法进行化合物抗氧化活性检测，采用微量二倍稀释法进行抑菌活性测试。结果 从3株植物中分离到内生真菌171株，从Spegazzinia sp. MDCW-573的次级代谢产物中共分离得到异香豆素类化合物3个，其中化合物1为新化合物。化合物1对金黄色葡萄球菌及MRSA、化合物3对MRSA的抑菌活性MIC均为128 μg/mL。结论 化合物1~3都是首次从斯氏霉属真菌的次级代谢产物分离获得，化合物1是1个新化合物，化合物1和3具有抑菌活性。
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微生物药物筛选2024, 49(05): 519-526.摘要： 目的 了解井冈山地区苔藓内生真菌多样性及其群落结构特点，为特殊生境来源内生真菌抗生素研究打下基础。方法 本文采用可培养方法分离内生真菌，结合形态学特征和ITS-rDNA分子生物学数据对所分离的菌株进行鉴定，利用纸片扩散法进行抗菌活性筛选与分析。结果 从4种苔藓样品中共分离纯化232株可培养内生真菌，其分离频率和定殖率分别在1.84~2.88和95.65%~100%之间。分子生物学特征显示内生真菌归于38个分类属，其中青霉属是4种苔藓植物的优势内生真菌属，但各类苔藓的优势种存在差异，部分内生真菌显示出宿主专一性。生物活性筛选结果显示其中50株内生真菌的静置发酵产物具有抗菌活性，综合活性率为21.55%。结论 本研究表明井冈山地区苔藓内生真菌具有丰富的多样性，其次级代谢产物良好的抗菌活性，预示着潜在的抗生素类天然产物研究价值。
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微生物药物筛选2024, 49(05): 527-534.摘要：目的 探究巴西苏木素(brazilin，BN)抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)生物膜形成的机制，为开展中医药防治MRSA感染提供新思路。方法 建立MRSA ATCC43300菌株生物膜模型，试验分为BN 8、16和32 μg/mL组及对照组；通过结晶紫法测定BN对MRSA生物膜的抑制作用；刚果红平板法、硫酸-苯酚法检测BN对细胞间多糖黏附素(polysaccharide intercellular adhesion，PIA)合成的影响；使用real-time PCR(qRT-PCR)方法验证胞间黏附素操纵子icaA和icaD转录水平；分析高通量转录组测序可能存在的生物膜抑制基因；通过qRT-PCR、Western blot方法对相关基因及蛋白加以验证；通过皮下埋植静脉导管建立MRSA生物膜感染小鼠模型进一步验证BN疗效。结果 与对照组相比，不同浓度的BN组均能显著减少MRSA生物膜及PIA生成，其中在最低剂量8 μg/mL BN作用下，MRSA生物膜形成量下降40.17% (P<0.01)、PIA减少55.56% (P<0.01)；通过qRT-PCR验证不同浓度的BN组均能显著抑制icaA和icaD基因的表达，其中在8 μg/mL浓度下，icaA和icaD基因的表达量分别比对照组降低了59.03%(P<0.01)、48.33%(P<0.05)；高通量测序显示sarA下调-1.458 log2；qRT-PCR、Western blot结果显示，BN能显著抑制sarA转录及其蛋白表达；通过体内实验显示，BN能有效抑制小鼠体内MRSA生物膜的形成。结论 BN通过抑制SarA的表达，减少PIA的合成，进而干预生物膜的形成。
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分析质控与制剂2024, 49(05): 535-543.摘要：目的 以2,6-二甲基-β-环糊精(DM-β-CD)为包合材料制备氟苯尼考(florfenicol，FF)包合物FF/DM-β-CD，以改善FF的溶解度和溶出速度，提高其生物利用度。 方法 在应用分子对接结合相溶解度法筛选合适的环糊精(CD)后，采用加热搅拌法制备FF/DM-β-CD，并使用DSC、PXRD、FT-IR对包合物进行物相鉴别，对其溶解性、溶液稳定性和体外溶出进行考察，同时进行了FF/DM-β-CD在鸡体内的药动学研究。结果 FF与 HP-β-CD、DM-β-CD和SBE-β-CD对接后的模型较稳定，DM-β-CD改善FF溶解度的效果最好。选择DM-β-CD作为包合材料，加热搅拌法制备了FF/DM-β-CD，DSC、PXRD和FT-IR结果证实FF/DM-β-CD的形成。FF/DM-β-CD可显著增加FF的溶解度，在标准硬水、自来水、去离子水和纯化水中的溶解度均大于FF的55.0倍。FF/DM-β-CD溶液在25 ℃放置1 d后，自来水中无析出，标准硬水、纯化水和去离子水中有微量析出；随着时间增加，析出逐渐增多，7 d后，以自来水中析出最少；FF含量无明显变化。FF/DM-β-CD在不同水质水中的溶出无明显差异，25 ℃、5 min时均已完全溶出，为FF原料药的17.09倍。与FF相比，FF/DM-β-CD能明显提高FF在鸡体内的生物利用度(Fr=165.24%)。结论 以DM-β-CD为包合材料制备FF/DM-β-CD，可显著提高FF的溶解度、溶出度和生物利用度。
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药理与临床2024, 49(05): 544-551.摘要：目的 头孢他啶/阿维巴坦(CZA)是治疗碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CRPA)的一种有效的替代抗生素，在临床上被广泛应用，然而CZA耐药CRPA菌株的出现使得治疗铜绿假单胞菌感染的难度不断增加。本研究旨在通过体外时间杀菌分析，探讨多黏菌素(COL)对携带不同碳青霉烯耐药基因的CZA耐药铜绿假单胞菌菌株的体外杀菌活性，为铜绿假单胞菌感染的临床治疗提供科学依据。方法 从浙江省的一家三甲医院收集了CZA耐药的铜绿假单胞菌菌株。通过聚合酶链反应(PCR)和全基因组测序筛选了携带不同碳青霉烯耐药基因的5株代表性铜绿假单胞菌菌株，包括携带blaKPC-2的PA4696、携带blaKPC-90的PA2207、携带blaKPC-33的PA1308、携带blaVIM的PA2070、携带blaIMP-45的PA6227。通过微量肉汤稀释法确认了实验菌株的抗生素敏感性。对COL敏感的菌株进行重复的时间杀菌实验。结果 5株CRPA菌株均对CZA耐药(MIC≥16/4 mg/L)，对COL敏感(MIC≤2 mg/L)；
其中携带blaIMP-45的菌株PA6227表现出特殊的药敏表型(ISMR)，对亚胺培南(IPM)敏感(MIC=2 mg/L)而对美罗培南(MEM)(MIC=128 mg/L)等其他碳青霉烯类药物耐药。时间杀菌曲线显示，5株CZA耐药的铜绿假单胞菌菌株在前2~8 h被不同浓度的COL完全抑制，但随后恢复生长。结论 COL对CZA耐药的CRPA菌株具有体外杀菌活性，但不能单独使用。不同类型的碳青霉烯耐药基因会影响CZA的作用效果，但与COL的杀菌活性无关，携带不同碳青霉烯耐药基因的分离株均在不同时间恢复生长。在治疗铜绿假单胞菌感染时，可以调整给药间隔或药物浓度，以维持COL的浓度，从而获得更好的治疗效果。同时应注意具有ISMR这一特殊药敏表型的CRPA在临床上的出现，避免抗生素的不合理应用。
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药理与临床2024, 49(05): 552-559.摘要：目的 研究抗寄生虫药物氟雷拉纳对金黄色葡萄球菌的抗菌活性。方法 金黄色葡萄球菌临床菌株SA1901和SA1902于2023年5月份收集自脓胸患者的胸水培养标本；通过微量肉汤稀释实验和时间-杀菌曲线检测金黄色葡萄球菌对氟雷拉纳的敏感性；通过连续诱导耐药实验检测氟雷拉纳的耐药诱导能力；通过构建持留菌、生物被膜抗菌实验以及激光共聚焦显微镜检测氟雷拉纳对金黄色葡萄球菌持留菌和生物被膜的抗菌活性；最后，棋盘稀释实验用于检测氟雷拉纳与氨基糖苷类抗菌药物的联用效果。结果 氟雷拉纳对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)和最低杀菌浓度分别为4~8 μg/mL和8~16 μg/mL；通过时间-杀菌曲线发现亚抑菌浓度的氟雷拉纳即可有效抑制细菌的增殖；氟雷拉纳连续处理金黄色葡萄球菌15 d也未见耐药突变的形成；8×MIC的氟雷拉纳作用ATCC 25923持留菌4 h可使其活菌计数从(8.97± 0.35)Log10 CFU/mL降低到(7.47± 0.09)Log10 CFU/mL(t=7.17, P=0.002)，使USA300持留菌从(9.35±0.31)Log10 CFU/mL降低到(6.79±0.20)Log10 CFU/mL(t=12.04, P<0.001)；1×MIC的氟雷拉纳可显著抑制USA300生物被膜的形成，使其生物被膜的形成量从(2.41±0.12)降低到(0.20±0.06)(t=44.03, P<0.0001)；1×MIC的氟雷拉纳还能显著清除已形成的生物被膜，使其生物被膜的总量从(3.02±0.02)减少到(2.04±0.39)(t=5.58, P=0.0008)；通过棋盘稀释试验和活菌计数发现氟雷拉纳与阿米卡星联用具有协同抗菌活性，其协同抑菌指数为0.375。结论 氟雷拉纳对金黄色葡萄球菌具有显著的抗菌作用，且与阿米卡星联用具有协同抗菌活性。
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药理与临床2024, 49(05): 560-567.摘要：目的 建立小儿肺热咳喘颗粒高效液相色谱(HPLC)特征图谱，研究小儿肺热咳喘颗粒对肺炎链球菌的抑菌活性并建立谱效关系模型。方法 以HPLC法测定15批小儿肺热咳喘颗粒特征图谱；牛津杯法研究抑菌活性。采用《中药指纹图谱相似度评价系统》(2012A版)建立15小儿肺热咳喘颗粒特征图谱并进行相似度评价和特征峰指认。以相对抑菌活性为抑菌作用指标，进行灰色关联度分析，利用SPSS 21.0软件进行Pearson相关性分析，建立谱效关系模型并验证。结果 共得到13个特征峰，相似度不低于0.936；指认2、9、11号峰为绿原酸、黄芩苷、木犀草素，13个特征峰均与相对抑菌活性呈正相关，灰色关联度值为0.743~0.924，2、9、11、12号峰为抑菌主要活性成分；验证3批小儿肺热咳喘颗粒样品相对抑菌活性的预测值与测量值相对误差均小于6%。结论 小儿肺热咳喘颗粒抑制肺炎链球菌主要成分包括绿原酸、黄芩苷、木犀草素，且抑菌作用可能由多种成分协同作用产生，与多味药材的配伍有关，验证了中成药具有多成分协同作用的特点；初步确定建立的谱效关系模型可用于小儿肺热咳喘颗粒抗菌作用的预测与评价。
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药理与临床2024, 49(05): 568-578.摘要：目的 研究清肺饮对急性咽炎大鼠的药效作用，阐明其作用机制。方法 在清肺饮治疗氨水诱导的急性咽炎大鼠药效试验基础上，通过UPLC-Q-TOF-MS代谢组学技术，结合多元数据统计筛选清肺饮治疗氨水诱导的急性咽炎大鼠的潜在生物标志物，进一步分析相关代谢通路。结果 血常规、血清炎性因子、病理切片结果均表明清肺饮对于氨水诱导的急性咽炎大鼠具有良好的治疗效果。血清代谢组学共筛选出 10个清肺饮治疗急性咽炎的内源性生物标志物，可能通过牛磺酸和次牛磺酸代谢，初级胆汁酸生物合成，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解和嘧啶代谢4条重要代谢通路发挥药效。结论 清肺饮具有治疗急性咽炎的作用，可能的机制为调控牛磺酸和次牛磺酸代谢，初级胆汁酸生物合成，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解和嘧啶代谢4条重要代谢通路发挥药效，为临床进一步应用该药提供参考。
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药理与临床2024, 49(05): 579-583.摘要：目的 分析本院送检标本培养出产吲哚金黄杆菌患者的临床特征及药物敏感情况，为产吲哚金黄杆菌临床治疗提供科学依据。方法 收集我院2016年1月—2022年12月收治的36例产吲哚金黄杆菌，分析感染患者的临床特征、细菌学特征及药敏情况，并进行统计学分析。结果 36例患者中，有94.4%的人在送检前使用过广谱抗生素，50%的人进行过有创性操作。产吲哚金黄杆菌从呼吸道标本中分离最多为38.9%。 药敏试验显示该菌对复方磺胺甲恶唑的敏感性最高(88.9%)，对其他抗生素的敏感性分别为左氧氟沙星(69.5%)、环丙沙星(50%)、哌拉西林/他唑巴坦(47.2%)，对其他抗菌药物(40.0%)以下。结论 产吲哚金黄杆菌为多重耐药菌株，主要引起呼吸道感染，尤其常见于有基础疾病及长期使用广谱抗生素的患者中，临床应密切关注。
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药理与临床2024, 49(05): 584-592.目的 研究精神科住院患者艰难梭菌定植的分子流行病学特征，并探讨定植的相关因素。方法 于2020年6月1日至9月30日期间，收集丽水市第二人民医院精神科住院患者的粪便样本。分离培养艰难梭菌，并进行毒素基因鉴定、多位点序列分型和抗生素敏感性试验。结合患者的临床资料，分析艰难梭菌定植的相关因素。结果 共收集粪便样本442份，分离到24株(5.4%)艰难梭菌。其中，20株为TcdA和TcdB毒素基因阳性、二元毒素基因阴性(A+B+CDT-)，3株为A-B+CDT-，1株为A+B+CDT+。共鉴定出14种序列分型(ST)，包括1株高毒力ST11型。所有菌株对甲硝唑、万古霉素、利福平和哌拉西林敏感，但对环丙沙星(95.8%)、克林霉素(87.5%)和红霉素(62.5%)的耐药率较高。二元Logistic回归分析结果显示，在不同科室中，年龄(≥60岁)、住院天数(>200 d)和服用劳拉西泮片与老年精神科患者艰难梭菌定植具有显著相关性(OR=3.762~15.556，P<0.05)，而住院天数(>20 d)与早期干预科患者艰难梭菌定植具有显著相关性(OR=0.004，P<0.001)。结论 研究发现精神科住院患者存在5.4%的艰难梭菌定植率，年龄较大、住院天数较长且长期服用精神治疗性药物的患者与艰难梭菌定植间存在相关性，需加强院内感染防控监测进而遏制艰难梭菌在精神科的暴发和传播。
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药理与临床2024, 49(05): 593-599.摘要：目的 探讨长沙市中心医院结核病患者肺炎克雷伯菌感染的耐药性变化情况，为临床合理使用抗生素提供科学依据。方法 WHONET5.6软件统计分析2018年—2022年长沙市中心医院结核病患者肺炎克雷伯菌感染的标本来源以及耐药率，采用SPSS21.0软件比较分析结核普通病房患者与结核重症病房患者肺炎克雷伯菌的耐药性差异。结果 2018—2022年长沙市中心医院结核病患者送检标本的肺炎克雷伯菌检出率分别为19.6%(275/1402)、22.6%(316/1400)、25.5%(395/1545)、26.7%(377/1410)和27.7%(368/1329)，5年检出率之间的差异有统计学意义(χ2=33.026，P=0)，有逐年升高趋势(χ2趋势=30.973，P=0)。2018—2022年结核病患者检出的肺炎克雷伯菌主要来源于痰液(76.6%)，其次分别为支气管肺泡灌洗液(10.7%)、尿液(10.1%)。2018—2022年结核病患者所感染的肺炎克雷伯菌对多黏菌素B、替加环素、阿米卡星、妥布霉素、酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类抗生素的耐药率较低，对头孢类、喹诺酮类、氨基糖苷类、四环素类、单环类和磺胺类等抗生素耐药率较高。5年间，检出的肺炎克雷伯菌对左氧氟沙星、头孢吡肟、米诺环素、替加环素和多黏菌素B的耐药率变化较为明显(P均<0.05)。受检的抗生素中除多黏菌素B、头孢哌酮/舒巴坦外，2019年各抗生素耐药率出现明显的升高，但到2020年后出现回落并保持平稳波动。5年间结核普通病房患者检出的肺炎克雷伯菌对被检抗生素(多黏菌素B除外)的平均耐药率低于结核重症病房患者，差异具有统计学意义(P均<0.05)。2018—2022年结核病患者CR-KP检出率分别为11.3%(31/275)、14.9%(47/316)、12.2%(48/395)、15.9%(60/377)、11.4%(42/368)，5年间CR-KP检出率差异不显著(P>0.05)，CR-KP仅对多黏菌素B保持较高的敏感性，耐药率低于5%，而对其他抗生素呈现出不同程度的耐药。结论 长沙市中心医院结核病患者送检标本的肺炎克雷伯菌检出率有逐年升高的趋势，对各种抗生素呈现不同程度耐药，临床应加强对结核病患者肺炎克雷伯菌感染的耐药性监测，合理规范使用抗生素。
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《中国抗生素杂志》1976年创刊
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中国医学科学院医药生物技术研究所
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常务副主编：刘涛
副主编：张舒 李俊龙 周洪彬
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