摘要：目的 咪达唑仑关键中间体F的合成工艺研究。方法 以7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮(化
合物A)为原料，经缩合、取代、还原、环合等多步反应制备咪达唑仑关键中间体F。结果 新合成工艺制备中间体F的总收率为
37%。结论 新工艺具有反应条件相对温和、操作简便等特点，不仅避免超低温反应、高危险性催化氢化反应，而且避免亚硝
胺杂质的引入，具有工业化放大的潜力。

摘要：目的 对内生真菌Penicillium sp.GZWMJZ-629来源的霉酚酸(1)进行结构修饰，以期获得高细胞毒活性衍生物。方
法 采用大米固体培养基对鱼腥草来源真菌GZWMJZ-629进行发酵培养；利用柱色谱及重结晶等对发酵产物进行分离纯化；运
用酰胺化、酯化、O-取代、酯水解等有机合成方法对霉酚酸(1)进行结构修饰；运用质谱、核磁共振等鉴定化合物的结构；采用
MTS法测试化合物的细胞毒活性。 结果 合成了19个霉酚酸衍生物，其中新化合物12个。化合物1、5、6、10、11、13和16对
HL-60、A549、SMMC-7721、MCF-7和SW480等5种肿瘤细胞具有较好的抑制活性，IC50值在0.58~9.06 μmol/L，其中化合物5、
6、10、15、16对肝癌细胞SMMC-7721表现出选择抑制活性。结论 霉酚酸类化合物具有较好的肿瘤细胞抑制活性，具有进一
步结构优化的潜力。

摘要：目的　从西罗莫司产生菌吸水链霉菌FC904发酵液的粗提物中分离纯化未知杂质FIM-R140，鉴定其化学结构。方法
采用硅胶柱层析和制备液相分离纯化获得FIM-R140，进行理化性质以及IR、UV、NMR和HRMS等波谱分析，鉴定该杂质的化
学结构。用SRB测定化合物体外抗肿瘤活性，用沙氏液体培养基二倍稀释法测定化合物的抗真菌活性。结果与结论　纯化获得
HPLC纯度为97.05%的FIM-R140,结构鉴定为31-差向雷帕霉素，为首次报道的西罗莫司同分异构体。FIM-R140的抗肿瘤活性较
西罗莫司略低，对白念珠菌的抑菌作用弱于西罗莫司。

目的 利用代谢组学技术和药源性聋细胞模型寻找红树共生放线菌链霉菌属Streptomyces sp.(No. 1624117)代谢产
物中防治药源性听力损失成分。方法 从菌株粗提物中筛选具有抗炎活性的极性分段样，采用超高效液相色谱-串联质谱法
(UPLC-MS)对菌株粗提物和活性分段样的化学成分进行数据采集；通过主成分分析法(PCA)与正交偏最小二乘法-判别分析法
(OPLS-DA)进行多元统计学分析，筛选差异成分；经过柱层析和高效液相色谱(HPLC)定点分离目标差异点，利用核磁和质谱鉴
定结构；最后通过顺铂诱导的HEI-OC1细胞损伤模型考察化合物对耳蜗毛细胞的保护作用。结果 代谢组学分析有38个差异代
谢物，结合抗炎活性测定结果，分离纯化出6个化学成分并确定了结构。在顺铂诱导的HEI-OC1细胞损伤模型中，化合物1，2，
3，4和6均显示出对耳蜗毛细胞具有保护作用。结论 本研究建立了一种基于代谢组学技术挖掘放线菌代谢产物中防治药源性
听力损失成分的方法，为寻找防治听力损失活性化合物提供了新途径。

目的 盐酸缬更昔洛韦的合成工艺改进。方法 以更昔洛韦为原料，经乙酰基保护单羟基制得O-单乙酰更昔洛韦，
与Cbz-L-缬氨酸经缩合，再经盐酸脱乙酰基得更昔洛韦-Cbz-L-单缬氨酸酯，酸化后在连续流反应器中催化氢化脱苄氧羰基得盐
酸缬更昔洛韦粗品，粗品在异丙醇/水(2:1，V/V)中重结晶得到盐酸缬更昔洛韦。结果 工艺改进后的操作更加简便安全，可以
实现长时间稳定和安全的连续流生产及后处理，目标产品1的收率和纯度得到提高，总收率48.8%，纯度99.4%。结论 为盐酸
缬更昔洛韦的合成提供了一种较新的方法，生产成本得以降低。

摘要：目的 开发一种他克莫司的分离提纯工艺。方法 采用离子交换树脂脱色除杂、纳滤、结晶等手段得到高质量的他克莫司粗粉，再经反相色谱硅胶层析、复合溶液结晶，得到符合USP标准的他克莫司精粉。结果 优选的脱色树脂为D002，所得他克莫司粗粉效价大于800 μg/mg，二氢他克莫司含量小于4%；该粗粉经UniSil C8 Ultra Plus层析纯化，精粉含量大于99.5%，最大单杂小于0.1%。结论 该工艺操作简单、能耗低、收率高，适于他克莫司的产业化应用。

摘要：目的 设计合成截短侧耳素衍生物，寻找广谱、高效、安全的新化合物。方法 以天然产物截短侧耳素为起始原料，合成3个氨基苯醚类截短侧耳素衍生物和8个氨基酸取代的苯基醚类截短侧耳素衍生物，并进行活性测试、初步成药性评价以及分子对接研究。结果 设计合成了11个未见文献报道的新型截短侧耳素衍生物，其结构经核磁、ESI-MS和HRMS确证。大多数化合物对标准金黄色葡萄球菌和标准大肠埃希菌的抗菌活性均优于lefamulin，并且其细胞毒活性低(IC50>10 μmol/L)，理化性质预测良好。分子对接结果表明，化合物侧链连接的氨基苯醚与氨基酸能够与结合空腔的核苷酸形成更多的氢键相互作用。结论 氨基苯酚以及氨基酸的修饰有助于提高截短侧耳素类抗生素的抗菌活性和理化性质。

摘要：目的 开展低含量成分的富集和纯化研究，从Glarea lozoyensis菌体的发酵产物(即纽莫康定B0粗品)中制备出杂质B1和B5，并对其进行结构鉴定。方法 建立了基于制备高效液相色谱(prep-HPLC)技术的两步纯化法，第一步使用亲水(HILIC)模式固定相对目标杂质进行富集，第二步采用反相(RPLC)模式固定相对杂质进行制备。得到的两个杂质采用质谱(MS)、核磁(NMR)进行鉴定，确定化合物结构。结果 两个杂质为B1和B5，相对分子质量均为1049 Da，色谱纯度分别为97.83%和98.13%。经核磁鉴定，B1为B0的高酪氨酸类似物，B5为B0的鸟氨酸类似物。结论 本研究发展的基于prep-HPLC的两步纯化方法为低含量成分制备提供参考，第一步分离实现目标成分富集，第二步利用正交性的色谱柱提高分离选择性，成功制备出杂质B1与B5，有助于B0杂质谱的建立和进一步的质量控制研究。

摘要：目的 以三苯胺取代邻菲啰啉衍生物为主配体，合成了两种新型的抗菌钌配合物[Ru(phen)2PMA](PF6)2(Ru-1)和
[Ru(dmphen)2PMA](PF6)2(Ru-2)。方法 通过1H NMR、13C NMR和HRMS对两个化合物的结构进行了表征，并通过最低抑菌浓度，生长曲线，时间杀伤曲线，生物膜形成实验，耐药测试，溶血毒素分泌实验以及棋盘联用实验研究了化合物的抗菌活性；通过DAPI/PI染色实验以及蛋白质泄露实验研究了化合物的抗菌机制；最后通过大蜡螟幼虫研究了化合物的毒性。结果 两个化合物在体外对金黄色葡萄球菌均具有显著抗菌活性(MIC=0.0078~0.0156 mg/mL )，0.031 mg/mL的Ru-2能在10 min杀灭超过99.0%的细菌。在亚抑菌浓度下，Ru-2不仅能有效抑制细菌生物膜的形成和溶血毒素的分泌，还能显著提升8种临床常用抗生素对金黄色葡萄球菌的敏感性(FICI＜0.5)。抑菌机制研究结果表明，化合物Ru-2能破坏细菌细胞壁的完整性。此外，毒性研究也表明Ru-2具有良好的生物相容性；结论 具有膜破坏机制的金属钌配合物在抗金黄色葡萄球菌感染方面具有潜在的应用前景。

目的 分离与鉴定多拉菌素中有机杂质，对改进生产工艺，提高产品质量具有重要意义。方法 采用制备液相色谱技术，对多拉菌素中有机杂质进行分离制备，并通过质谱和核磁共振技术鉴定杂质结构。结果 经制备液相分离得到5个主要杂质，经核磁共振光谱和质谱分析鉴别为12-乙基多拉菌素，14-去甲基多拉菌素，5-甲氧基多拉菌素，5-酮多拉菌素和25-环己基-阿维菌素B2。其中12-乙基多拉菌素未见文献报道。结论 建立了多拉菌素有机杂质的制备方法，并进行了结构鉴定，为多拉菌素的质量控制提供了参考。

目的 采用静态吸附实验考察了DK-13、DK-3两种大孔弱酸阳离子树脂对西索米星的吸附热力学和动力学行为。方
法 用刚果红分光光度法测定不同温度和不同初始浓度下的吸附等温线和吸附动力学、热力学曲线等。结果 两种树脂对西索
米星的吸附过程符合Langmuir吸附等温方程(R2>0.998)和拟二级动力学模型(R2>0.995)；热力学参数计算结果显示，吉布斯自由
能变ΔG、焓变ΔH、熵变ΔS均大于零，说明其吸附过程为非自发吸热的熵增过程。同时，研究还发现DK-13树脂交换带长度为
DK-3的5.2倍，表明DK-13树脂适用于固定床而DK-3树脂用于连续离子交换床更有利。结论 本研究结果为大孔弱酸阳离子树
脂吸附提取西索米星工艺的工业化应用提供了理论指导。

目的 考察干燥方式对熊胆粉物理特性、紫外及抑菌作用的影响。方法 采用常压、减压及冷冻干燥对熊胆汁进行
干燥，对熊胆粉各项物理质量属性指标进行综合表征，建立由8个指标：颗粒间空隙率(Ie)、卡尔指数(IC)、松密度(Da)、振实
密度(Dc)、干燥失重(%HR)、吸湿性(%H)、豪纳斯比(IH)、休止角(α)构成的物理指纹图谱，以雷达图定量直观展示并比较其物
理特性差异。以相似度分析，聚类分析(CA)，主成分分析(PCA)等多元统计分析方法对不同干燥方式生产的9批熊胆粉进行质量
评价，找出样品批间差异性指标。采用紫外可见分光光度计分别扫描9批熊胆粉溶液全波长图谱，建立对照紫外可见图谱，用
相关系数法计算样品指纹图谱与对照指纹图谱的相似度。采用牛津杯抑菌法测定3种干燥方式(常压干燥、减压干燥、冷冻干燥)
熊胆粉对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽胞杆菌的体外抑菌值；结果 相同干燥方式所得熊胆粉物理及紫外指纹谱间相
似度较大，不同干燥方式所得熊胆粉物理指纹图谱间相似度为57.1%~92.9%，其紫外指纹图谱间相似度不低于91.3%。干燥方
式导致物理属性指标有一定差异，其主要差异性指标分别为颗粒间空隙率、干燥失重、卡尔指数、休止角、吸湿性。3种干燥
方式熊胆粉均对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽胞杆菌有抑菌作用，其中冷冻干燥熊胆粉抑菌作用最弱，与常压干燥、
减压干燥组比较，有显著性差异(P<0.05, P<0.01)；结论 干燥方式对熊胆粉物理特性有一定影响，对其紫外指纹图谱无较大影
响，但对熊胆粉抑菌作用有较大影响。该方法从物理状态层面评价熊胆粉批间的质量一致性，可反映生产工艺对熊胆粉物理性
质的影响，为后续制剂的质量控制研究提供新思路。

摘要：本文探索头孢洛扎中间体的制备方法。首先将起始物料2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸与甲醇进行
反应得到化合物1，然后化合物1与盐酸羟胺反应得到化合物2，其次化合物2与α-溴代异丁酸叔丁酯进行缩合反应得到化合物3，
最后通过水解反应制备(Z)-2-[(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-羧基-亚甲基氨基氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(简称TATD)。该产品的纯度
与总摩尔收率分别为99.1%、66.1%，且反应原料易得，适合工业化规模生产。

摘要：目的 通过对单体化合物鸢尾黄素的结构改造，寻找高效、低毒的新型抗病毒候选药物。方法 以鸢尾黄素为先 导化合物合成了3个化合物，并以鸢尾黄素和利巴韦林为对照，考察化合物体外抗病毒的活性，观察的主要指标为半数毒性浓 度(TC50)、半数抑制浓度(IC50)、抗病毒指数(TI)，为研发新抗病毒药物提供依据。结果 化学试验分别通过磺化反应合成化合 物1，乙基化反应合成化合物2，乙基化、磺化反应两步合成化合物3，并根据红外、紫外、质谱和核磁等数据确定各化合物的 结构，分别是鸢尾黄素-5'-磺酸钠、4',7-二乙基鸢尾黄素、4',7-二乙基鸢尾黄素-5'-磺酸钠；抗病毒研究表明各化合物组在不同 剂量时对H3N2、ADV3、RSV、CVB3等病毒毒株均有不同程度的抑制作用，且明显强于同等剂量的鸢尾黄素组。化合物1对 H3N2和RSV有明显的抑制作用，抗H3N2病毒指数为29.57，强于利巴韦林(15.87)；抗RSV病毒指数为28.39，略强于利巴韦林 (27.29)；化合物2对CVB3有明显的抑制作用，抗CVB3病毒指数为31.60，略强于利巴韦林(29.00)；化合物3对H3N2和RSV有 明显的抑制作用，抗RSV病毒指数为34.24，略强于利巴韦林(27.29)；抗H3N2病毒指数为35.56，远强于利巴韦林(15.87)。结 论 化合物3具有高效、低毒的抗病毒活性，可作为潜在的抗H3N2病毒新药研发。

摘要：目的 设计合成杨梅素类糖苷衍生物，并进行抗菌活性研究。方法 以天然产物杨梅苷为起始原料，经过保护基策略、糖苷化反应、酯化反应制备得到一系列新型半乳糖苷衍生物，对杨梅素类衍生物进行了抑菌活性研究。结果 以杨梅苷为原料，设计合成了14个杨梅素类衍生物，其中包含有8个未见文献报道的新型糖苷化合物，其结构经核磁、ESI-MS进行了确证。体外抗菌活性结果显示，8个杨梅素衍生物具有较杨梅素和杨梅苷更强的抗菌活性，其中，化合物9a-1~9a-4对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抗菌活性MIC值为1~8 μg/mL。结论 本研究首次以杨梅苷作为原料，设计了新的合成路线，并对合成中的关键反应条件进行了优化，构建了一条高效快捷的杨梅素衍生物的制备方法。化合物的初步活性结果显示，黄酮醇3位羟基半乳糖修饰可以显著提高杨梅素的抗菌活性，为杨梅素的进一步抗菌化合物的寻找提供了新的线索。

摘要：目的 分离HPLC图谱中紧邻罗红霉素杂质G后洗脱的1个未知杂质(罗红霉素杂质G')，并对其化学结构进行鉴定。
方法 通过制备液相色谱分离该杂质，然后通过1H-NMR、HRMS、13C-NMR以及NMR二维相关谱等技术确定该杂质的结构。
结果 确定了该杂质的最佳色谱分离条件：流动相为CH2Cl2:CH3OH:NH4OH(50:1:1)。结论 未知杂质为红霉素E的衍生化产
物，且具有和罗红霉素相当的抗菌活性。

摘要：目的 研究人参皂苷CK的水合物及其稳定性差异。方法 采用X-射线粉末衍射、差示扫描量热仪和热重分析仪
对3种人参皂苷CK水合物进行表征；通过高温、高湿、光照、研磨及悬浮转晶等实验对3种水合物的稳定性进行对比研究。结
果 高温条件下，人参皂苷CK一水合物和半水合物稳定而二水合物会失水变化，而在高湿、光照、研磨条件下，3种水合物的
稳定性均良好；一水合物在乙腈/水(3:1)的混合溶剂中稳定，半水合物在丙酮溶剂中稳定，二水合物在甲醇溶剂中稳定，而在水
中3种水合物均不会发生晶型转变。结论 本研究确定人参皂苷CK一水合物更适合作为药用晶型，并为其结晶工艺和制剂工艺
的开发提供了数据基础。

摘要：目的 为控制纽莫康定B0的质量及为卡泊芬净的杂质传递研究提供物料，本研究对关键杂质纽莫康定C0进行了制
备。方法 通过发酵液提取工艺富集、高压液相制备色谱、减压浓缩、冷冻干燥，制备得到纽莫康定C0干粉，并对其进行紫外
吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振、质谱等分析和结构鉴定。结果 得到了色谱纯度99.19%、峰纯度999.4(DAD 检测器)、热
重3.05%的纽莫康定C0干粉1.7395 g，其结构经过确证为纽莫康定C0。结论 制备得到的纽莫康定C0，可作为质量研究对照品和
杂质传递研究用物料，并对纽莫康定其他杂质的制备具有重要参考价值。

摘要：目的 本论文主要进行了蒽环类抗肿瘤药物盐酸伊达比星绿色制备工艺的研究。方法与结果 首先起始原料柔红霉
素与三氟乙酸乙酯反应得到中间体1，采用金属镍催化剂/有机膦配体/硅烷还原剂一步脱除蒽环类化合物4-位甲氧基，在碱性条
件下脱保护基成盐得到盐酸伊达比星。结论 该工艺大大缩短反应步骤及降低合成成本，避免传统半合成工艺带来的有毒有害
试剂使用，适合工业化放大，绿色环保。制备总收率为57.0%，纯度为99.5%。

摘要：目的 从Zalerion arboricola菌体发酵液制备的纽莫康定B0粗品中，分离纯化纽莫康定B0丝氨酸类似物，并鉴定其化
学结构。方法 首先用PSN色谱填料进行富集；随后用X3和C18色谱填料进行分离、纯化，得到样品后用质谱、核磁进行检测，
并对检测数据进行汇总、分析，鉴定该目标化合物的化学结构。结果 经过分离、纯化得到目标化合物样品，进行结构鉴定后
确定该化合物为纽莫康定B0丝氨酸类似物，与文献报道的结构一致。结论 分离、纯化得到的纽莫康定B0丝氨酸类似物，为进
行发酵及纯化工艺优化、质量研究，以及进行结构修饰，筛选活性物质奠定了基础。