摘要：目的 对新型抗结核分枝杆菌药普托马尼各合成路线涉及的3个共性工艺杂质：(S)-叔丁基二甲基硅烷缩水甘油醚(杂质I)、(S)-丁酸缩水甘油酯(杂质II)、4-三氟甲氧基溴苄(杂质III)进行遗传毒性评价并建立相应的质量控制方法。方法 分别采用基于专家规则和统计学原理的2种互补的(定量)构效关系[(Q)SAR]模型(Derek和Sarah)对普托马尼中3个工艺杂质的遗传毒性进行评价和分类；根据评价结果建立气相色谱-串联质谱(GC-MS/MS)法，采用分时段多反应监测(MRM)模式同时对这3个工艺杂质进行测定，并阐述这3个工艺杂质在EI源下的质谱裂解规律。结果 杂质I和杂质III Derek评估结果均为阳性，Sarah评估结果分别为模棱两可和阴性，依据ICH M7指南分类为3类致突变杂质；杂质II Derek评估结果为阳性，Sarah结果显示有明确的Ames阳性实验结果，为2类已知致突变杂质。3个工艺杂质均需按照毒理学关注阈值(TTC)进行控制，建立的GC-MS/MS法经验证3个杂质可有效分离，线性关系良好，方法定量限均低于拟定限度的15%，平均回收率(n=9)分别为105.5%、104.4%和108.5%，重复性RSD(n=6)分别为2.2%、5.8%和2.2%。3批样品均检出杂质III。结论 建立的GC-MS/MS法操作简单，专属性强，灵敏度高，可用于普托马尼中3个潜在致突变杂质的测定。由于杂质II也是恶唑烷类抗菌药如利奈唑胺、咔哒唑胺、泰地唑胺等的共性工艺杂质，因此本研究也为其他恶唑烷类抗菌药中杂质II的质量控制提供了参考。

摘要：目的 为硫酸庆大霉素碳酸铋胶囊中庆大霉素C组分及有关物质建立质控方法。方法 采用HPLC-ELSD方法，色谱柱：GRACEApollo C18柱(250 mm×4.6 mm, 5 μm)；流动相：0.2 mol/L三氟乙酸溶液-甲醇(96:4, V/V)，流速0.6 mL/min；柱温30 ℃；进样量20 μL；Waters低温分流型蒸发光散射检测器，载气流量40 psi，漂移管温度55 ℃。结果 所建方法通过方法学验证，庆大霉素C组分与各杂质间分离完全，庆大霉素、西索米星和小诺霉素分别在0.5~6 mg/mL、25~100 μg/mL和25~100 μg/mL的浓度范围内，各浓度的对数值与对应色谱峰面积的对数值呈现出良好的线性。采用所建方法对市售16家生产企业43批次硫酸庆大霉素碳酸铋胶囊样品进行测定，获得该制剂产品中各组分及有关物质的数据。结论 所建方法是在中国药典方法基础上优化并验证适用于硫酸庆大霉素碳酸铋胶囊C组分及有关物质的含量测定，方法简便准确，专属性强，稳定性好。由获得的实验数据可知，该复方制剂中C组分及有关物质的含量在各厂家间或同厂家不同批次间差异显著，可能存在影响用药安全的潜在隐患，建议在该剂型质量标准中增加相关质控项。

摘要：目的    牙周炎是一种影响牙周组织的慢性感染性疾病，主要由牙菌斑中的细菌引起的，通过有效持续释放药物，达到杀灭细菌，有效地治疗牙周炎的目的。方法    本研究采用静电纺丝技术，在高电场下，将有机高分子拉伸成纳米纤维，在收集滚筒上形成纳米纤维膜。将不同含量的甲硝唑(metronidazole, MNZ)(1wt%、3wt%、5wt%)负载到聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA]纳米纤维膜上。通过扫描电镜，傅里叶红外光谱、热重分析、亲疏水性测试、拉伸试验、生物相容性和药物释放进行表征，得到较为适合的MNZ/PLGA纳米纤维膜。结果    随着甲硝唑含量的增加，PLGA复合纳米纤维丝直径逐渐增大，3wt% MNZ/PLGA复合膜均匀，当甲硝唑含量达到5wt%时，纤维丝粘连严重，且有大的颗粒状滴液团聚。MNZ表现为嵌入吸附在PLGA上，各基团表现出较好的理化特性。纳米纤维膜由原来的疏水逐渐变成亲水膜，拉伸性能随着甲硝唑含量增加逐渐减弱降低，有较好的热稳定性。结论    在药物释放中，3wt% MNZ/PLGA膜缓释效果优于其它组。3wt% MNZ/PLGA膜有良好的生物相容性，多孔结构和高比表面积有利于细胞的吸附，有优越的力学性能，稳定持久的持续释放效果。MNZ/PLGA生物膜的制备为牙周炎的贴膜治疗优化方案提供了一定的理论支撑。

摘要：目的 将石榴籽油(pomegranate seed oil, PSO)分离为不同极性部位，并比较生物活性。方法 采用硅胶柱层析法分离出PSO甘油三酯(pomegranate seed oil triglyceride, PSO-TG)和甘油二酯(pomegranate seed oil diglycerides, PSO-DG)，用无水乙醇提取PSO，制得富含多酚的PSO(polyphenol enriched pomegranate seed oil, P-PSO)；用自由基清除法考察各油的抗氧化活性；采用滤纸片法检测油的抗菌能力；将4种油制成纳米乳，考察各纳米乳对α-糖苷酶和α-淀粉酶的抑制活性。结果 PSO、PSO-DG、PSO-TG和P-PSO的极性顺序为P-PSO>PSO-DG>PSO>PSO-TG；对DPPH自由基清除率为P-PSO>PSO-TG>PSO>PSO-DG；PSO-DG对枯草芽胞杆菌(Bacillus subtilis)的抑制活性显著高于其余3种油(P<0.05)，PSO对少孢哈萨克斯坦酵母(Kazachstania exigua)有最强的抗菌作用；纳米乳对α-糖苷酶和α-淀粉酶的抑制作用为PSO-DG>PSO>P-PSO>PSO-TG。结论 油的极性影响着其对细菌质膜和细胞壁的穿透能力，以及与酶的亲和作用，是油发挥生物活性的关键因素。

摘要：目的 对工艺中可能产生的对甲基苯磺酸烷基酯建立气相色谱-三重四极杆质谱联用的测定方法。方法 以(5%-苯基)-甲基聚硅氧烷为固定液的弹性石英毛细管柱为色谱柱；进样口温度为200 ℃，程序升温，起始温度50 ℃，维持1 min，以每分钟10 ℃升温至300 ℃；进样体积1 μL。以三重四极杆串联质谱仪检测；离子源为电子轰击源(EI)，质谱监测模式为多反应监测(MRM)。结果 经方法学验证，混合对照品溶液各峰分离良好，对甲基苯磺酸甲酯、乙酯、异丙酯分别在0.002485~0.1863 μg/mL、0.002019~0.1514 μg/mL 、0.001879~0.1409 μg/mL浓度范围内线性关系良好，在0.05~0.15 μg/mL浓度范围内回收率为94.5%~113.7%，方法检出灵敏度低于1%TTC。结论 该方法准确可靠，适用于托西酸舒他西林中对甲基苯磺酸烷基酯的测定。按该方法形成质量标准草案，并采用拟修订方法对生产企业提供的6批样品进行测定，6批样品均符合规定。

摘要：目的 对磺胺嘧啶锌软膏的质量现状进行综合评价。方法 基于质量源于设计(quality by design, QbD)理念，建立HPLC法测定磺胺嘧啶锌软膏的含量、有关物质与抑菌剂含量，并开展水活度、抑菌效力、酸碱度、体外释放等相关探索性研究项目。采用法定标准检验与探索性研究相结合，对国家药品抽检的29批次样品与调研企业收集的样品进行检验，并对测定结果统计分析与汇总，进而科学公正地评价其质量。结果 法定标准检验结果显示，29批次磺胺嘧啶锌软膏的合格率为100%。探索性研究提示磺胺嘧啶锌软膏的处方仍有进一步优化的空间，可通过优化处方设计提高释放率和降低黏稠度，并选择合适的抑菌剂种类，增强对真菌的抑菌效力等改善产品疗效。同时，提示原料质量与软膏生产过程控制对软膏质量起着不容忽视的作用。现行标准中鉴别项有待优化，含量测定方法为永停滴定法，受基质干扰，新建专属性更强的HPLC法。结论 目前磺胺嘧啶锌软膏整体质量一般，软膏和原料质量标准有待提高，建议企业优化处方设计，同时关注原料质量与软膏生产过程控制，从而全面提高产品质量。

摘要：目的 荧光实时定量PCR(real-time fluorescence quantitative PCR，RTFQ-PCR)检测头孢类产品中残留DNA方法开发、验证及应用。方法 采用柱式游离DNA抽提试剂盒(离心柱法)提取供试品中残留DNA；将已知浓度的产黄枝顶孢霉基因组DNA标准溶液系列稀释后，根据DNA标准溶液的循环阈值与浓度之间的线性关系，对5种头孢类产品中的残留DNA进行定量分析；对方法进行专属性、线性和范围、准确度、精密度验证，并使用该方法对5种头孢类产品进行残留DNA检测。结果 DNA标准溶液的线性范围为10 fg/μL~1 ng/μL、相关系数R2＞0.99、扩增效率为90%~110%、LOD相当于83 pg/g，质控样品回收率为 50%~150%，供试品相对标准偏差(RSD)均小于30%，方法学验证的各项参数均符合规定。结论 离心柱法结合qPCR探针法能够简便、快速、准确地对5种头孢类抗生素中的残留DNA进行定量测定，方法的专属性、线性、准确度、精密度等各项指标均可达到方法验证的要求，适用于头孢类产品中残留DNA的检测，对其他发酵或半合成抗生素的质量控制具有借鉴意义。

摘要：目的 通过荧光素酶生物发光法与微量肉汤稀释法对质控菌株和临床收集菌株的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)进行测定，探讨荧光素酶生物发光法在病原微生物快速药物敏感性试验中的应用价值。方法 以D-荧光素钠、Mg2+、O2和待测菌株为荧光素酶催化反应底物，连续检测待测菌与抗生素孵育过程中相对光强度(relative light unit, RLU)变化，计算发光率并确定MIC，分析与微量肉汤稀释法的基本一致性(essential agreement，EA)和分类一致性(categorical agreement，CA)。结果 荧光素酶生物发光法快速检测大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等质控菌株MIC与微量肉汤稀释法检测MIC结果CA和EA值均为100%；并应用该检测体系对91株临床革兰阴性菌样本、93株革兰阳性菌样本进行MIC测定，革兰阴性菌检测结果中的6种药物EA和CA分别大于90%和84%，革兰阳性菌检测结果中的6种药物EA和CA分别大于90%和80%，并使检测周期由常规药敏实验的16~24 h缩短至5~6 h。结论 荧光素酶生物发光法快速检测药敏结果与微量肉汤稀释法结果具有较高一致性，且更快速、敏感，可为今后的临床检验工作提供全新的快速药敏检测方法。

摘要：目的 建立LC-MS/MS法测定并比较氨苄西林/氨苄西林钠原料及制剂的杂质谱。方法 采用ACE C18(2.1 mm×100 mm，1.7 μm)，以10 mmol/L醋酸铵水溶液(用甲酸调节pH值至5.2)-乙腈(98:2, V/V)为流动相A，以10 mmol/L醋酸铵水溶液(用甲酸调节pH值至5.2)-乙腈(50:50, V/V)为流动相B，流速0.3 mL/min，梯度洗脱，柱温30 ℃，自动进样器6 ℃；分别以光二极管阵列检测器(PDA)与电喷雾离子化质谱法，采集杂质谱的PDA数据、质谱的母离子及子离子数据，结合杂质的色谱行为，比较氨苄西林/氨苄西林钠原料及制剂的杂质谱。结果 该方法对氨苄西林及其杂质具有良好的分离能力，可以检测19个主要杂质，其中13个已知杂质准分子离子峰与EP杂质对照品一致，推测了6个未知杂质结构。厂家B与厂家C氨苄西林胶囊(均尚未通过一致性评价)杂质谱与日本参比制剂基本一致；厂家D(尚未通过一致性评价)检出杂质谱与厂家E(通过一致性评价)略有差异，厂家E未检出杂质F和杂质14号。结论 建立的LC-MS/MS法能有效地洗脱、分离氨苄西林降解杂质与工艺杂质，并全面分析杂质谱，为氨苄西林/氨苄西林钠制剂一致性评价工艺研究及质量评价提供参考依据。

摘要：目的 建立激光散射法测定非达霉素原料药粒度的方法。方法 采用Mastersizer 2000激光粒度仪，干法测定，标准
文丘里管，样品折射率1.50，颗粒吸收率0.01，分散气压0.20 MPa，振动进样速度80%，背景和测定扫描时间10 s，遮光度范围0.5%~5.0%，每个试样重复测定2次。结果 所建立方法的重复性、中间精密度、耐用性考察结果的RSD均小于10%。结论 该方法准确度高、重复性好，可用于非达霉素原料药的粒度测定。

目的 分离纯化那他霉素关键工艺杂质，并鉴定其结构，为那他霉素工艺和质量控制奠定基础。方法 采用色谱纯
化技术，分离制备那他霉素粗品中的关键杂质，经LC-MS和NMR分析鉴定杂质结构。结果 建立了那他霉素工艺杂质的分离纯
化方法，制备得到了3个杂质化合物，并通过波谱分析鉴定了化合物结构，其中杂质1为那他霉素的C2位差向异构体；杂质2为
那他霉素的C18位甲氧基取代产物；杂质3为那他霉素三元氧环开环后脱去羟基形成的双键产物。结论 杂质化合物与那他霉素
具有相似的骨架结构，均由那他霉素生产过程产生，为那他霉素原料药的生产工艺开发和质量控制提供了技术参考。

目的 评价注射用头孢美唑钠的质量现状。方法 采用调研、文献检索、法定标准检验结合探索性研究的方式，对国内20家企业生产的177批次的注射用头孢美唑钠及1批原研制剂的质量进行比较分析；通过对杂质谱、成盐率、配伍稳定性、包材相容性、无菌保障水平等关键质量属性进行考察，分析不同企业产品的质量差异。结果 通过法定标准检验，177批次注射用头孢美唑钠均符合规定，但仍然存在部分项目检验方法和限度不统一，个别药品说明书不完善等问题。探索性研究中，采用LC/MS对杂质结构进行推断，对其来源进行归属。优化了有关物质检查方法。配伍稳定性结果表明，个别说明书需要修订。在无菌保障水平方面，国内企业在微生物的鉴定溯源能力方面还有待进一步加强。结论 注射用头孢美唑钠符合现行标准要求，现行标准有待统一和提高。

目的 制备以人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)和透明质酸(hyaluronic acid, HA)为载体，负载抗肿瘤药物阿霉素(doxorubicin, DOX)的纳米粒子，对纳米粒制备处方进行优化，并对制剂进行质量评价，初步考察纳米粒的体外抗肿瘤效果。方法 采用去溶剂-交联法制备得到负载阿霉素的白蛋白透明质酸纳米粒子(DOX-HSA-HA NPs)，并利用Box-Behnken Design响应面优化筛选最优处方，采用透射电镜、激光粒度仪对纳米粒的形貌和粒径进行考察，并考察纳米粒的体外释放效果及体外溶血情况，最后通过细胞毒性实验初步考察纳米粒的体外抗肿瘤效果。结果 按优化条件制得的DOX-HSA-HA NPs透射电镜下呈球形，分布均一，粒径为(213.39±0.79) nm, PDI值为0.062±0.012，Zeta电位为-25.53 mV，包封率达88.85%，载药量达2.06%；体外释放结果表明，在pH 6.8和pH 7.4条件下DOX-HSA-HA NPs具有缓释效果，加入透明质酸酶之后，DOX的释放量增加；溶血性实验表明，纳米载体材料HSA-HA NPs无溶血风险，可用于静脉注射给药；体外细胞实验表明，空白载体对细胞基本无毒性，相比于DOX-HSA NPs, DOX-HSA-HA NPs对小鼠乳腺癌4T1细胞的细胞毒性增强。结论 采用去溶剂-交联法制得的DOX-HSA-HA NPs分布均匀，包封率高，具有明显的缓释作用和增强的细胞毒性。

目的 对四烯类抗真菌抗生素的效价含量测定方法进行改进，提高方法的可靠性与可操作性。方法 管碟法。改进培养基pH 6.0~6.2；pH 6.0磷酸盐缓冲液；检定菌为啤酒酵母菌(ATCC9763)；培养温度为30℃±2℃；培养时间为(20±2) h；抗生素浓度范围为10~50 U/mL；可信限率(FL%)为不得大于5%。结果 抑菌圈大小符合规定，边缘清晰可以使用仪器进行测量；制霉菌素、制霉素分别在9.45~56.34 U/mL和8.43~50.23 U/mL浓度范围内线性良好，回归方程分别为y=0.08854x+1.31343(R2= 0.99978)和y=0.10454x+1.28875(R2=0.99843)；重现性与重复性好[日内精密度分别为1.95%(n=6)和1.95%(n=6)，日间精密度分别为1.83%(n=12)和1.84%(n=12)]。结论 改进方法可以作为四烯类抗真菌抗生素及其制剂的常规质量控制方法。

目的 研究木蝴蝶治疗咽炎的物质基础，优化木蝴蝶的提取工艺。方法 利用网络药理筛选木蝴蝶治疗咽炎的有效成分，通过分子对接技术进行验证；采用设计空间法优化木蝴蝶的提取工艺；并按木蝴蝶的最佳提取工艺制备木蝴蝶提取物，通过96孔板法验证木蝴蝶提取物的抗菌活性。结果 经网络药理学获得槲皮素、黄芩素等有效成分，分子对接结合能均＜-5.0 kJ/mol；经设计空间法获得木蝴蝶的最佳提取工艺：加乙醇量为30倍、浸泡时间为30 min、乙醇浓度为30%~70%、提取时间为30~90 min、提取次数为1~2次；经96孔板法获得木蝴蝶提取物对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌的MIC值为0.3~0.7 mg/mL，MBC值为10~40 mg/mL。结论 网络药理学表明木蝴蝶治疗咽炎的有效成分为黄酮类成分，分子对接构象稳定；设计空间法表明木蝴蝶的最佳提取工艺符合生产实际；96孔板法表明木蝴蝶提取物对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌具有较强的抗菌活性，为进一步开发利用木蝴蝶提供思路。

目的 Darobactin(达罗巴汀)是一类经核糖体合成的翻译后修饰肽，该七肽具有独特的稠和双环结构，本研究建立了系统的基于高分辨质谱的darobactin组分的结构解析策略。方法 依据文献中报道的在高能碰撞裂解(HCD)和碰撞诱导裂解(CID)模式下获得的一级及二级高分辨质谱数据，以碎片离子结构式的方式呈现了darobactin A的裂解途径，并修正了文献中部分碎片离子结构和质荷比的错误。针对特殊的双环结构，本文提出了基于生物合成路径的“逆向裂解途径”来确证1位和3位色氨酸之间因醚键断裂而生成的特征离子，并首次解析出包含特殊碳碳键的色氨酸-赖氨酸的碎片离子，为判断5位色氨酸被其他氨基酸(如精氨酸)取代提供了直接证据。结果 建立了系统的darobactin A的结构解析策略，并以darobactin B/D/E的碎片离子加以验证，从理论上推导了其他darobacitn组分如C和F的特征离子。结论 本文为快速判定darobactin新组分及其前体肽的结构提供了研究基础。

目的 对藿香正气系列制剂的内在质量差异进行评价，为其临床应用提供参考。方法 利用网络药理学、分子对接技术对藿香正气系列制剂针对胃肠感染性腹泻的活性成分进行筛选，以中度值较大的活性成分汉黄芩素以及藿香正气系列制剂中的指标性成分和厚朴酚、厚朴酚等3种活性成分为度量指标，采用HPLC法，在检测波长277 nm，体积流量1.0 mL/min，柱温30℃，进样量10 μL下，以乙腈:0.6%磷酸=45:55(V/V)为流动相进行检测，采用体外抑菌试验对评价结果进行验证。结果 相同生药量下，不同剂型的含量存在差异，本实验下藿香正气水对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌有抑制作用。结论 藿香正气系列制剂存在一定的内在质量差异，其说明书中标示功能主治完全一致的合理性有待进一步研究。

摘要：目的 建立电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)法测定吡柔比星中Li、V、Co、Ni、Cu、Cd、Hg、As、Sb、Pb共
10种元素杂质的含量。方法 供试品经微波消解后采用ICP-MS法对10种金属元素进行测定，以Y、Te和Bi元素为内标校
正基体效应和漂移。结果 10种元素在各自的检测浓度范围内线性关系良好(r均>0.9997)。准确度各浓度点平均回收率为
86.3%~115.3%(n=3)，加标回收率RSD为0.66%~3.2%(n=3)；重复性加标回收率平均值为88.1%~109.8%(n=6)，加标回收率RSD为
1.0%~2.2%(n=6)；中间精密度加标回收率平均值为88.7%~108.5%(n=6)，加标回收率RSD为0.69%~1.9%(n=6)；两分析人员12份
溶液加标回收率RSD为1.3%~5.7%(n=12)。结果均符合现行版的USP中方法学验证的要求，不同样品批次中10种元素杂质的含量均
符合ICH规定。结论 本方法操作简单，分析速度快，准确性好，灵敏度高，可用于吡柔比星原料药中元素杂质的质量控制。

摘要：目的 建立适用于制霉菌素口用凝胶中制霉菌素效价测定的方法。方法 通过考察试验菌株、溶剂浓度、N,N-二甲
基甲酰胺、菌层体积、缓冲溶液、培养温度、培养时间和培养基适用性等影响管碟法的因素，确定采用管碟法的二剂量法，以
啤酒酵母ATCC2601为试验菌，用制霉菌素检定培养基(pH6.0)和磷酸盐缓冲液(pH6.0)，在30℃~32℃下培养20~24 h，对制霉菌
素标准品和口用凝胶中制霉菌素的效价进行测定。结果 在91.71~12.29 U/mL范围内呈良好的线性关系(r=0.9937)，方法的专属
性、中间精密度和准确度符合要求。结论 该方法可用于制霉菌素口用凝胶中制霉菌素的效价测定。

摘要：目的 制备二甲双胍/多西环素复合微球(Met/DH-Ms)并优化处方及制备工艺，考察二甲双胍与多西环素的体外
协同抑菌作用，并探究复合微球对Ⅱ型糖尿病合并肺感染的治疗效果。方法 采用W/O/W复乳法制备并优化二甲双胍/多
西环素复合微球，棋盘法评价二甲双胍与多西环素的体外协同抑菌作用，建立Ⅱ型糖尿病合并耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
(MRSA)肺感染模型来评价复合微球在体内的治疗作用。结果 制备的复合微球中二甲双胍与多西环素的最佳包封率分别为
63.19%±2.97%、94.07%±3.55%，且球体圆整，大小均一；二甲双胍能够增加MRSA对多西环素的敏感性，复合微球能够有效
改善T2DM合并MRSA肺感染(T2DM&MRSA)小鼠的血糖升高、胰岛素抵抗及肺部感染情况。 结论 成功制备二甲双胍/多西环
素复合微球并优化了其制备工艺，证实该制剂对T2DM合并MRSA肺感染有良好的治疗效果。