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2018年, 43卷, 第3期
刊出日期：2018-03-25
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论文2018, 43(3): 255.仿制药质量与疗效的一致性评价工作是当前国内医药界的最热门话题。本文基于历年国家评价性抽验的结果，客观分析国产抗生素药品的质量现状，探讨国产仿制药与原研药品的主要质量差距，为国内开展抗生素药品的质量与疗效的一致性评价工作提供参考。
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论文2018, 43(3): 262.目的 评价国产注射用盐酸万古霉素的质量。方法 按国家标准检验与探索性研究项结合，对抽验样品进行检验，对检验结果进行统计与分析。结果 共抽取样品26批，按国家标准检验合格率为100%。探索性研究中对盐酸万古霉素的有关物质来源进行了研究，建议对有关物质中工艺杂质与降解杂质应分别进行控制；利用模拟预测技术建立万古霉素药动学模型，探讨万古霉素B含量与临床有效性的相互关系。根据现行盐酸万古霉素说明书中的剂量与用法，成年健康人群中万古霉素血药浓度无法在全部给药时间内满足《中国万古霉素治疗药物监测指南》推荐的最低治疗浓度要求。提高盐酸万古霉素中含量及万古霉素B的限度，可以有效的提高本品的临床有效性水平。建议现行标准提高万古霉素含量与万古霉素B的限度水平。结论 目前国内注射用盐酸万古霉素总体质量较好，现行标准有待进一步提高。
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论文2018, 43(3): 269.目的 综合评价琥乙红霉素颗粒的质量现状。方法 采用现行法定标准检验结合探索性研究结果，对市场上14家企业生产的191批琥乙红霉素颗粒的质量进行系统比较，通过对原料药和制剂组分、有关物质、游离红霉素等的考察，结合稳定性和原辅料相容性试验，分析不同企业产品的质量差异。结果 法定标准检验191批琥乙红霉素颗粒，合格率为99.5%；探索性研究显示，法定标准中组分、有关物质及游离红霉素检查项的缺失，导致质量控制不到位。结论 国内琥乙红霉素颗粒整体质量一般，现行质量标准有待提高。
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论文2018, 43(3): 276.目的 评价国内原料与原研原料的质量差异及国内不同企业的注射用盐酸大观霉素的质量。方法 按法定标准检验与探索性研究相结合，对国内原料、原研原料及国家计划抽验的31批次制剂进行检验，通过对有关物质、含量、粒径、包材相容性、苯甲醇注射液等的考察，分析国内和原研原料的质量差异及国内制剂的质量状况。结果 法定标准检验31批次注射用盐酸大观霉素，合格率为100%；探索性研究揭示原研原料有关物质个数与总杂含量低于国内原料，效价含量高于国内样品，粒径较国内原料的小且分布均匀集中。影响因素结果显示，1个国内制剂企业的内包装玻璃材质对产品颜色有影响。苯甲醇注射液作为附带的溶解液，其使用必要性有待商榷。结论 国内原料与原研原料在有关物质、含量及粒径方面质量不一致；国内制剂整体质量较好；建议现行标准增订4R-双氢盐酸大观霉素的限度标准；建议国内企业对原料工艺进行优化，以提高产品质量，并考察苯甲醇注射液使用的必要性。
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论文2018, 43(3): 283.目的 评价国内不同厂家生产的头孢匹胺注射剂的质量现状及存在问题。方法 依据现行法定标准进行样品检验，统计分析检验结果，分析国产头孢匹胺注射剂的总体质量水平，比较不同生产企业产品质量。结果 本次抽验涉及12家生产企业的112批次样品(注射用头孢匹胺24批次，注射用头孢匹胺钠88批次)，按法定标准检验结果均符合规定，合格率100%。标准检验发现13个现行标准均为局颁注册标准，存在限度不统一、安全性项目(如苯甲酸钠量、碳酸钠量、聚合物量)缺失问题。探索性研究对工艺合理性进行了评价，提示溶媒结晶工艺得到的头孢匹胺钠盐注射剂相对更安全，质量更可控。采用LC/MS等方法首次建立了该品种杂质谱，并对杂质来源进行了归属及结构确认。新建碳酸钠和苯甲酸钠含量测定方法；建立有关物质Ⅱ检查方法。结论 目前国内头孢匹胺注射剂整体质量较好，但存在边缘产品，尤其是存在多种工艺，质量标准有待统一提高，并增加碳酸钠含量、苯甲酸钠含量和有关物质II等安全性项目。
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论文2018, 43(3): 291.目的 评价国内不同厂家生产的注射用头孢地嗪钠的质量现状及存在问题。方法 按照国家评价性抽验计划总体要求，采用法定检验方法结合探索性研究进行样品研究，统计分析检验结果。结果 按法定标准检验抽取的152批次样品，不合格率4%，不合格项目均为溶液的澄清度。通过“注射用粉针剂中痕量胶塞迁移物检测平台”，推断出溶液澄清度不合格的影响因素为胶塞中残留的二硫化碳，样品溶液的浊度值与通过GC-MS试验测得样品中二硫化碳的峰面积值呈良好的线性关系(r=0.9956)；探索性研究表明，头孢地嗪主峰后存在多个杂质，现行标准采用等度洗脱很难将强保留的杂质洗脱出来，建议采用更为高效、灵敏的梯度洗脱方式，优化有关物质的色谱方法，使质量标准更为合理有效。结论 目前国产注射用头孢地嗪钠的产品质量基本能符合现行标准要求，而探索性研究提示现行标准有关物质Ⅰ检测方法存在缺陷，未能检出所有杂质，需进一步完善检验标准；建议企业控制所用胶塞的品质，以确保产品质量。
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论文2018, 43(3): 296.目的 对国产氨苄西林胶囊的质量现状进行评价。方法 按照国家评价性抽验计划的总体要求，采用现行质量标准检验结合探索性研究，对31家企业的203批次氨苄西林胶囊样品进行统计分析。结果 按现行标准检验，203批次样品全部符合规定；建立了氨苄西林聚合物的测定方法，按USP39规定限值判定样品合格率为99.5%；本品制剂以氨苄西林噻唑酸和氨苄西林聚合物为主要杂质，杂质主要由原料引入，样品中杂质的种类基本一致，但杂质含量及分布有较大变化；不同生产厂家胶囊的溶出行为差异显著，PBPK模型初步预测表明氨苄西林胶囊样品的体外溶出曲线差异对体内吸收未见明显影响，溶出度可能不是影响该药在体内吸收的限速因素。结论 国内氨苄西林胶囊质量总体良好，现行质控标准需进一步完善。建议对原料工艺进行优选，以提高产品质量。
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论文2018, 43(3): 303.目的 探讨氨苄西林胶囊水分含量中非结晶水含量的影响因素，研究非结晶水含量对本品制剂稳定性的影响。方法 通过高湿试验[试验温度(25±2)℃，相对湿度90%±5% RH]和加速试验[试验温度(40±2)℃，相对湿度75%±2%]，对本品性状、水分、有关物质和含量进行考察。结果 非结晶水含量的变化与氨苄西林胶囊的稳定性呈负相关，辅料的引湿性、生产工艺及药品的包装材料对氨苄西林胶囊的非结晶水含量有显著影响。结论 国产氨苄西林胶囊现有的包装形式可满足对本品水分控制的需求，水分检查可不列入质量标准中。
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论文2018, 43(3): 307.目的 评价国内不同厂家生产的盐酸洛美沙星滴眼液的质量现状及存在问题。方法 按照国家评价性抽验计划总体要求，采用法定检验方法结合探索性研究进行样品检验，统计分析检验结果。结果 共抽取样品153批次，按国家标准检验不合格率0.7%。探索性研究建立了有关物质检查方法，对光降解杂质的来源与结构进行了确证；考察了盐酸洛美沙星滴眼液处方合理性，发现多家企业处方不合理。结论 目前国内盐酸洛美沙星滴眼液总体质量一般；现行标准有待统一和提高；建议企业优化处方，加强内包装材料遮光性。
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论文2018, 43(3): 313.目的 评价国产加替沙星滴眼液的质量现状并分析存在问题。方法 按照2016年国家评价性抽验计划总体要求，采用法定检验方法进行样品检验，并结合探索性研究进行统计分析，对国产加替沙星滴眼液的质量现状进行评价。结果 法定检验显示60批样品均符合规定；探索性研究显示个别生产企业渗透压偏低较多，部分企业处方抑菌效力不达标，个别企业涉嫌防腐剂滥用。结论 加替沙星滴眼液按各法定标准检验合格率较好，但仍存在一些问题，建议企业调整处方，加强工艺控制，建议进一步完善和统一标准，加强监管。
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论文2018, 43(3): 319.目的 检测色甘酸钠滴眼液中苯扎溴铵抑菌效力，筛选合理添加剂量。方法 采用《中国药典》2015年版四部抑菌效力检查法，检测色甘酸钠滴眼液制剂中不同剂量苯扎溴铵的抑菌效力，筛选出适宜的苯扎溴铵添加量。结果 所选色甘酸钠滴眼液在加入各试验菌后24h及14d的菌落对数下降值均未达到《中国药典》2015年版中眼用制剂的相应要求；苯扎溴铵在体外实验中对各试验菌有明显的抑菌作用，最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)值为0.01%，最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration, MBC)为0.02%；在色甘酸钠滴眼液中最低抑菌剂量为0.003%。结论 0.003%~0.004%的苯扎溴铵可作为色甘酸钠滴眼液的抑菌剂添加量。
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论文2018, 43(3): 324.目的 评价国内不同企业生产的曲安奈德新霉素贴膏的质量。方法 按照现行质量标准检验结合探索性研究，包括醋酸曲安奈德及硫酸新霉素鉴别方法的改进、醋酸曲安奈德和硫酸新霉素的含量测定方法的建立、含量均匀度的测定、残留溶剂的考察等，综合评价产品质量及现行质量标准对产品质量的可控性。结果 抽取的267批样品，按现行国家标准检验合格率为98.9%。探索性研究结果表明，改进的鉴别方法专属性及可操作性均较高，能更好的鉴别两个主成分；不同厂家的曲安奈德新霉素贴膏两个主成分含量水平存在较大差异，抽取6个厂家的样品中有5个厂家硫酸新霉素含量不合格且均一性较差；1个厂家溶剂残留量超出规定范围。结论 目前曲安奈德新霉素贴膏总体质量一般；现行标准不能很好控制产品质量，需进一步提高，建议现行标准改进两个主成分醋酸曲安奈德及硫酸新霉素的鉴别方法，增加含量测定项目；建议企业进一步优化生产工艺，控制样品含量均匀性及溶剂残留量，以提高产品质量。
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论文2018, 43(3): 330.目的 对阿莫西林钠克拉维酸钾复方原料中的杂质结构进行分析。方法 采用BDS Hypersil C18色谱柱，以0.01mol/L
磷酸二氢钾溶液(pH6.0)-乙腈为流动相进行梯度洗脱分离杂质；对阿莫西林钠克拉维酸钾(5:1)原料进行强力实验，归属杂质来源；采用柱切换-LC/MSn技术采集杂质的质谱数据，根据青霉素类抗生素的质谱裂解规律和降解反应机理，推定相关杂质的化学结构。结果 在原料中共检出并推断出11种杂质的化学结构，均为阿莫西林相关杂质，未检出与克拉维酸钾相关的杂质。结论 采用柱切换-LC-MSn技术可快速推定阿莫西林钠克拉维酸钾复方原料中相关杂质的化学结构，为《中国药典》中该类药品标准的提高提供了基础数据。 -
论文2018, 43(3): 341.目的 建立测定硫酸卡那霉素原料及其注射液中有关物质与卡那霉素含量的高效液相色谱-电喷雾检测器(HPLC-CAD)方法。方法 采用Waters HSS T3色谱柱(4.6mm×250mm, 5μm)，以0.2 mol/L三氟乙酸水溶液为流动相，流速0.3mL/min，柱温30℃，电喷雾检测器的喷雾器温度为35℃。结果 新建方法对卡那霉素与硫酸盐、有关物质分离良好，精密度、重复性、回收率均满足分析要求。卡那霉素浓度与峰面积线性关系良好(R2＞0.99)，检出限可达到6.1ng。采用该方法对单硫酸卡那霉素、硫酸卡那霉素以及硫酸卡那霉素注射液进行了测定，检出的有关物质个数及含量均高于现行标准的结果。结论 新建方法灵敏度更高、分离度更好，能检出更多杂质，可以满足硫酸卡那霉素原料及注射液有关物质及含量测定分析要求。
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论文2018, 43(3): 348.目的 建立HPLC法测定硫酸西索米星注射液中辅料和抑菌剂方法。方法 采用Thermo Syncronis aQ(250mm×4.6mm, 5μm)色谱柱，以乙腈-水(磷酸调pH值为2.2)为流动相进行梯度洗脱，流速1.0mL/min；柱温30℃，检测波长200nm，进样量10μL，测定硫酸西索米星注射液中L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠、依地酸二钠、焦亚硫酸钠、苯酚、羟苯甲酯、羟苯丙酯和苯甲醇含量。结果 各成分之间能有效分离，L-半胱氨酸在0.09882~1.976mg/mL、亚硫酸氢钠在0.4948~9.896mg/mL、依地酸二钠在0.03980~0.6766mg/mL、苯甲醇在0.7603~15.21mg/mL、苯酚在0.09722~1.944mg/mL、羟苯甲酯在0.05045~1.009mg/mL、羟苯丙酯在0.01562~0.3124mg/mL和焦亚硫酸钠在0.9061~6.041mg/mL范围内呈良好的线性关系，回收率分别为89.51%、91.18%、109.62%、103.38%、101.17%、99.64%、100.28%和132.96%，RSD(n=6)分别为4.1%、1.7%、13.0%、0.3%、0.3%、1.8%、1.0%和2.8%。结论 建立了较为准确高效的测定硫酸西索米星注射液中辅料和抑菌剂的HPLC方法，为硫酸西索米星注射液质量标准的提高提供依据。
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论文2018, 43(3): 354.目的 改进西罗莫司胶囊现行标准中有关物质的测定方法，为合理评价其质量提供依据。方法 从西罗莫司的生物合成途径及分子结构等出发预测西罗莫司主要的工艺杂质及降解杂质，通过色谱条件的筛选和优化分别建立了可同时测定开环降解杂质和工艺杂质的有关物质1分析方法并新建了单独控制氧化降解杂质的分析方法。结果 新建的方法可弥补现行标准不能有效控制制剂工艺及储藏过程中可能产生的开环降解杂质和氧化物杂质的缺陷，利于企业监测产品的质量，进而提高临床用药的安全性。结论 新建的有关物质测定方法专属性、耐用性和重复性良好，可更加有效地评价产品的质量。
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论文2018, 43(3): 360.目的 建立HPLC法测定注射用头孢匹胺钠中苯甲酸钠含量的方法。方法 HPLC法，采用资生堂MGII C18柱(250mm×4.6mm, 5μm)，以0.03mol/L的乙酸铵(用氨水调节pH至7.5)-甲醇(75:25)为流动相，流速为1mL/min，柱温为35℃，检测波长为254nm，进样量为20μL。结果 苯甲酸钠在浓度5.963~149.080μg/mL范围内，呈良好的线性关系，回归方程y= 6034.2x+1581.9，相关系数r=1.0000；定量限为0.15μg/mL，平均回收率(n=9)为101.5%。结论 该方法专属性良好、准确、快捷，精密度及耐用性好；可用于注射用头孢匹胺钠中苯甲酸钠含量测定，并对其药品质量控制提供了参考依据。
