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2019年, 44卷, 第4期
刊出日期：2019-04-25
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论文2019, 44(4): 393-400.抗生素耐药性问题引起国际间的高度关注，许多发达国家已经陆续建立起耐药监测系统，如美国的NARMS，加拿大的CIPARS，欧盟的EARS-Net、丹麦的DANMAP等。本文主要介绍这些耐药性监测系统及其最新的研究成果，重点对比分析了目前欧盟和北美地区的耐药情况和采取的预防控制措施。同时亦将中国的CARSS系统列举在内作为比较。借鉴上述抗生素耐药性监测系统的先进经验和我国目前所面临的挑战，提出促进我国抗生素耐药性监测和研究的建议，主要包括提高完善耐药监测系统、采纳国际社会良好实践、规范抗生素管理和加快新抗菌药的研发等。
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论文2019, 44(4): 401-405.氨基糖苷类抗生素(AG)是高效的广谱抗生素，用于治疗许多革兰阴性菌和一些革兰阳性菌感染，随着临床的广泛应用，细菌的耐药性日趋严重。本文主要从核糖体修饰作用、氨基糖苷类抗生素的修饰酶的作用、药物的外排泵系统等方面对 AGs的耐药机制进行阐述，为能合理使用AGs、控制细菌耐药性蔓延以及新型AG药物的开发提供参考。
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论文2019, 44(4): 406-412.细菌对抗生素的耐药性作为一个潜在威胁健康的问题已成为严重的全球性公共卫生问题，细菌耐药性持续存在是在相当长的时间内必须面对和认真研究解决的难题。海洋环境也已逐步成为耐药性细菌的重要储存库。因此，本文针对海洋环境中细菌耐药性这一问题，结合国内外最新文献，对海洋环境中细菌耐药性研究进展进行了综述，简单介绍了细菌耐药性在海洋环境中的产生原因、流行现状、传播途径及影响因素，并对未来重点研究方向进行了展望。
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论文2019, 44(4): 413-421.双组份信号转导系统是放线菌中重要的全局调控系统之一，参与细胞形态分化、氮磷代谢、次级代谢产物合成和其他生理代谢过程。本文采用生物信息学方法系统分析了Nonomuraea sp.中双组份信号转导系统(two-component signal transduction system, TCS)的分布、系统分类、结构与功能，初步构建了部分TCS调控网络，旨在揭示Nonomuraea sp.中次级代谢产物合成与TCS之间的关系，为提高糖肽抗生素A40926效价和发现新的潜在生物活性物质奠定基础。
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论文2019, 44(4): 422-425.目的 选育抗生素G-418高产的棘孢小单孢菌突变株，以提高抗生素G-418的产量。方法 采用紫外诱变、NTG诱变、微波诱变、超声诱变的方法对棘孢小单孢菌进行诱变处理，结合生物活性测定方法，以发酵单位为主要评价标准进行筛选。结果 获得两株G-418高产菌株，其产量比出发菌株分别提高了102%和115%。结论 本研究表明紫外诱变可以显著提高G-418产生菌的正突变率，尤其是种子液衰亡期的正突变率最高，为选育G-418棘孢小单孢高产菌株奠定了基础。
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论文2019, 44(4): 426-431.目的 研究顶头孢霉发酵制备头孢菌素C的过程，确定关键影响因素，优化发酵条件，提高发酵水平。 方法 采用Plackett-Burman方法对影响头孢菌素C发酵水平的11个因素进行考察，评估各因素的影响程度，筛查影响发酵水平的关键因素，再采用响应面方法建立这些因素与发酵水平间的数学模型，为发酵条件的优化提供指导。 结果 Plackett-Burman实验发现，金枪鱼浸膏浓度和蛋氨酸浓度是对头孢菌素C发酵产量影响最显著的2个因素，经响应面方法优化后头孢菌素C的产量从32.59g/L提高到了35.99g/L，提高了10.4%。 结论 合适浓度的金枪鱼浸膏和蛋氨酸可提高头孢菌素C发酵产量，通过统计优化方法，可有效提高头孢菌素C发酵水平。
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论文2019, 44(4): 432-436.目的 建立小单孢菌FIM02523菌液中rakicidin B组分安全有效的提取方法。方法 在单因素试验以及稳定性研究的基础上，选取三因素三水平，采用Box-Behnken响应面法优化设计确定rakicidin B组分最佳提取条件。结果与结论 对rakicidin B提取率的主要影响因素依次为提取次数、料液比和提取溶剂的体积百分比浓度。优化修正后的提取条件为：常温下(4~40℃)、pH值6~7.5、提取溶剂为90%乙醇溶液、料液比1:3(V/V)、提取时间0.5h和提取次数2次，rakicidin B总提取率达到98.58%。
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论文2019, 44(4): 437-449.目的 以苯甲酸为原料，经4步反应合成一系列N-取代苯基-5-取代苯基-3H-1,2,4-三氮唑-3-硫酮化合物并研究其抗菌活性。方法 基于课题组前期对新型潜在三唑类抗菌化合物6h的作用机制研究，筛选多个侧链基团，使用乙醇和碳酸钠作溶剂改善最后一步反应条件，通过硅胶柱色谱分离纯化目标化合物，合成一系列1,2,4-三唑类化合物并采用质谱(MS)和1H NMR、13C NMR进行结构表征。通过琼脂扩散法初步筛选所有化合物对肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌3种常见菌株的抗菌活性，并通过微量稀释法进一步测定它们的最小抑菌浓度(MIC值)。结果 合成17个含有卤代苯基和其他侧链基团的目标化合物，其MS以及核磁共振谱图数据表明所有化合物结构正确。抗菌活性初步筛选可知化合物6a、6b、6d、6f、6g、6h、6k、6m和6p等9个化合物具有不错的抑菌能力，其MIC测试结果表明，大部分化合物对所测菌株的MIC值在25~100μg/mL范围内。尤其是化合物6h和6k对肺炎克雷伯菌的MIC值达到25μg/mL，抑菌活性与对照药物氨苄西林相当。结论 在前期作用机制研究基础上，通过对构效关系的阐述，发现一些侧链片段如间位卤代苯基或对位卤代苯基、三氟甲基苯基等具有吸电子基团的苯基、吡啶基等对1,2,4-三唑类衍生物的抗菌活性有明显增强作用，证实侧链基团与受体蛋白形成特异性协调作用和氢键作用从而发挥衍生物的抗菌活性。
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论文2019, 44(4): 450-454.目的 建立一种用毛细管电泳测定硫酸多黏菌素B中有关物质的分析方法。方法 以含30mmol/L羟丙基-β-环糊精、5%异丙醇的130mmol/L三乙醇胺溶液(用磷酸调节pH至2.5)为运行缓冲液，熔融石英毛细管总长60cm，有效长度51.5cm，内径50μm，分离电压24kV，柱温25℃，进行了线性、检测限、精密度等方法学考察试验，并将该方法应用于硫酸多黏菌素B原料药及制剂的检测中。结果 实现了多黏菌素B中主要组分B1、B2、B3、B1-I与相邻杂质的分离，对比了不同来源硫酸多黏菌素B有关物质的差异。结论 本方法灵敏度较高、重复性较好，为硫酸多黏菌素B的质量控制提供了一种可行的分析方法。
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论文2019, 44(4): 455-460.目的 本研究采用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)检测δ-毒素，评估其在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的分型和毒力表达中的作用。方法 使用Bruker microflex MALDI-TOF仪器，采集2000~20000Da质量范围内，以正线性模式采集图谱，使用仪器配套的MALDI Biotyper 2.0软件分析MRSA菌株的原始图谱，产生的峰列表直接使用flexAnalysis、clinProTools3.0软件分析。结果 本研究中共检测83株MRSA，共有39(47.0%)株MRSA检出(3005±5)m/z信号峰，其中HA-MRSA 19(22.9%)株，CA-MRSA 20(26.5%)株，P=0.766，两者之间无显著性差异；33(39.8%)株MRSA检出(3035±5)m/z信号峰，其中HA-MRSA 9 (10.8%)株，CA-MRSA 24(28.9%)株，P=0.003，两者之间有显著性差异；11(13.%)株MRSA既未检出(3005±5)m/z信号峰也未检出(3035±5)m/z信号峰，全部为HA-MRSA菌株。spa分型中检出(3005±5)m/z信号峰，15(18.1%)株为t062型，8株为t015(9.6%)型，4株为t030(4.8%)株，P=0，有显著性差异；检出(3035±5)m/z信号峰，31(37.3%)株为t437型，2(2.4%)株t8660型，P=0，有显著性差异；(3035±5)m/z作为spa t437型特征信号ROC曲线下面积0.89，P=0。11株未检出δ-毒素，6株分离自骨关节标本，3株分离自呼吸道标本，1株分离自慢性溃疡的分泌物标本，1株分离自血液；在血平板的菌落特征，6株MRSA菌落形态发生改变，5株菌落形态正常。结论 MALDI-TOF MS使用常规方法即可快速检测MRSA的δ-毒素，其质谱峰为(3005±5)m/z和(3035±5)m/z两种；(3035±5)m/z是δ-毒素的同基因变异体(HldG10S)的质谱峰，该峰可快速鉴别spa t437型；不产生δ-毒素的菌株是agr调控系统失调的表现，与慢性感染、小菌落形成、无明显β-溶血有关。
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论文2019, 44(4): 461-466.目的 检测新型抗菌剂硝酸镓(gallium nitrate, GaN)对耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia, CRKP)生长及其生物膜(biofilm, BF)的抑制作用。方法 收集2015—2016年安徽省地区34家医院临床分离的CRKP共82株，采用VITEK-2 Compact全自动微生物分析系统进行细菌鉴定，琼脂倍比稀释法进行药敏试验；微量肉汤稀释法测定GaN对CRKP的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)；96孔板结晶紫染色法检测82株实验菌株BF的A570值，筛选出BF强阳性菌株；检测1/2MIC的GaN对BF强阳性菌株的BF形成的抑制作用。比较GaN与庆大霉素(gentamicin, GEN)分别对CRKP的BF形成的抑制作用。激光共聚焦扫描显微镜观察GaN作用下的菌株生物膜三维立体结构。结果 临床分离的CRKP呈多重耐药。GaN对82株CRKP的MIC范围为0.0625~2μmol/mL，其中MIC50、MIC90分别为0.25和0.5μmol/mL。BF强阳性菌株所占比例为37.8%(31/82)。三维立体图片显示CRKP在不同GaN浓度作用下BF形成的量不同。1/2MIC的GaN可显著抑制CRKP的BF形成。GaN对CRKP的BF形成的抑制作用优于GEN。结论 GaN对CRKP生长及其BF有明显抑制作用。
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论文2019, 44(4): 467-471.目的 分析医院耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)的流行趋势、分布特点及耐药性，为CRKP的防治提供临床依据。方法 调查某院2012—2017年住院患者抗菌药物使用情况及CRKP分离率和耐药数据，采用χ2检验、Spearman相关性检验等进行分析。结果 6年共分离肺炎克雷伯菌1911株，其中280株为CRKP。CRKP检出率由2012年的0.4%上升至2017年的29.5%；重症监护病房(ICU)CRKP的分离率明显高于普通病房(P<0.05)；CRKP检出与碳青霉烯类、第三代头孢菌素和青霉素酶抑制剂复方制剂的使用强度呈明显的正相关(P<0.05)。CRKP株对大多数抗菌药物的耐药率超过90%。结论 该院CRKP分离率较高，与入住ICU及广谱β-内酰胺类、碳青霉烯类的用量有关，呈现多重耐药性。应加强抗菌药物管理，强化消毒、隔离等医院感染控制措施，以减少耐药株的播散和流行。
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论文2019, 44(4): 471-477.目的 揭示我国临床分离的纹带棒状杆菌分子分型及耐药性，为制定纹带棒状杆菌感染防治措施提供依据。方法 采用多中心横断面研究方法，收集广东、唐山、北京地区各一家三级甲等医院在2017年10月—2018年1月间从临床标本中分离的197株纹带棒状杆菌。用微量肉汤法检测最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)；聚合酶链式反应检测菌株的氨基糖苷修饰酶基因[aph(3'')-Ib、aph(6)-Id、aac(6')-Ib、aadA、aph(3')-IIIa以及AAC(6')-Ie-APH(2'')-Ia]、核糖体甲基化酶基因(ermX)、核糖体保护蛋白基因(tetW)、外输泵蛋白基因(tetL)以及碳青霉烯酶基因(blaIMP、blaVIM、blaOXA-48、blaNDM和blaKPC)，目的产物经测序和BLAST比对并确定其基因型；采用脉冲场凝胶电泳(pulsed field gel electrophoresis, PFGE)对菌株进行分子分型，用Bio Numerics软件对所有实验菌株的PFGE图谱进行聚类分析。结果 99.5%的被测菌株至少对一种抗生素表现耐药；庆大霉素耐药菌株中耐药基因aph(3'')-Ib、aph(6)-Id、aac(6')-Ib和aadA检出率分别为89.3%(67/75)、84%(63/75)、57.3%(43/75)和4%(3/75)；红霉素以及克林霉素耐药菌株中耐药基因ermX的检出率均为88.3%(153/173)；四环素和多西环素耐药菌株中耐药基因tetW和tetL的检出率分别95.5%(105/110)、97.2%(70/72)和100%(110/110)、100%(72/72)。(英文摘要也要改)197株临床分离纹带棒状杆菌共分为82个型别，每个型别分别包含1~27株菌，其中11个型别包含的菌株数大于5株，广东的菌株优势型别为CSS01.CN0058；唐山的菌株优势型别为CSS01.CN0035、CSS01.CN0051、CSS01.CN0052和CSS01.CN0048；北京的菌株优势型别为CSS01.CN0058、CSS01.CN0070、CSS01.CN0108和CSS01.CN0015。结论 我国纹带棒状杆菌临床分离株耐药情况严峻，而且存在多重耐药菌株的院内传播，需要开展更大范围的系统监测为制定控制措施提供实验依据。
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论文2019, 44(4): 478-482.目的 探讨某三级医院4年间多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)的分子流行病学特征。方法 对2013—2016年4年间某院临床筛选出的51株MDRAB用PCR法检测碳青霉烯酶基因, 多位点序列分型(MLST)鉴定菌株之间的亲缘关系。结果 51株MDRAB 100%都携带blaOXA-51型碳青霉烯酶基因，94.12%携带blaOXA-23型碳青霉烯酶基因。MLST分析发现有3种已报道的STs，依次为ST191(52.94%)、ST208(31.37%)和ST136(15.69%)，它们都属于克隆复合体CC92。其中4年间ST208在医院内持续性的播散，ST191和ST136在不同时间段间断性的播散。结论 该院各时间段分离的MDRAB都发生过相同ST克隆株的暴发流行，警示医院应加强预防院内感染暴发。
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论文2019, 44(4): 483-487.目的 分析新乡市中心医院8年间新生儿感染无乳链球菌的流行病学特征。方法 采取描述性流行病学方法对近8年间我院接收的16379例新生儿临床资料进行回顾性分析，比较不同时间、人口学特征下无乳链球菌感染率差异，并分析分离菌株耐药性特征。结果 2010—2017年新乡市中心医院累计接收新生儿16379例，其中确诊感染无乳链球菌新生儿病例数为61例，年均感染率为3.72‰，随年份增加感染率有缓慢下降趋势，不同年份间比较无统计学意义(P＞0.05)；第2、第3季度新生儿无乳链球菌感染率相对较高，但各季度间感染率比较无统计学意义(P＞0.05)；男性新生儿无乳链球菌感染率略高于女性，二者间比较无统计学意义(P＞0.05)；32周~胎龄段新生儿无乳链球菌感染率较高，不同胎龄段间比较有统计学意义(P＜0.05)；1.5kg~出生体重段新生儿无乳链球菌感染率较高，不同出生体重间比较有统计学意义(P＜0.05)；阴道分娩新生儿无乳链球菌感染率明显高于剖宫产新生儿，二者差异有统计学意义(P＜0.05)；0分~的1min Apgar评分段新生儿无乳链球菌感染率较高，4分~的评分段次之，不同1min Apgar评分间比较有统计学意义(P＜0.05)。无乳链球菌药敏试验结果显示，菌株对头孢噻肟、美罗培南、利奈唑胺、万古霉素、青霉素、氨苄西林等完全敏感，对红霉素和克林霉素耐药率较高，分别为73.77%和72.13%。结论 我院发现早产、低出生体重、经阴道分娩及缺氧体征因素的新生儿感染风险较大，产科临床针对无乳链球菌感控防治工作可根据其耐药性特征加以干预。
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论文2019, 44(4): 488-492.目的 研究双氢杨梅树皮素(ampelopsis, APS)与4种抗生素联合用药对多重耐药金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus, SA)体外抗菌作用效果。方法 采用多步诱导法和琼脂平皿二倍稀释法，以青霉素为对照，通过测定诱导前后最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)，评价标准SA是否容易对APS产生耐药；采用棋盘稀释法测定3个不同浓度的APS分别与4种抗生素联用对多重耐药SA的协同抗菌指数(FICI)。结果 敏感的标准SA体外诱导288h后，对32×MIC浓度下的青霉素产生耐药，对APS未产生耐药；15.625μg/mL APS分别与青霉素、四环素、庆大霉素、氯霉素联用对多重耐药SA的FICI分别为0.37、0.63、1.13和1.13；31.25μg/mL APS分别与4种抗生素联用FICI分别为0.50、0.38、1.25和0.75；62.5μg/mL APS分别与4种抗生素联用FICI分别为0.51、0.63、0.53和0.56。结论 APS不易诱导标准SA产生耐药，且APS与青霉素或四环素联用表现出协同效应，与庆大霉素或氯霉素联用表现出相加效应。
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论文2019, 44(4): 493-502.目的 分析影响新生儿万古霉素血药谷浓度的因素，并对影响因素的相对重要性进行计算。方法 选取我院2016年1月—2017年12月使用万古霉素治疗的新生儿107例进行回顾性分析，收集给药方案、人口学、肝肾功能等变量，建立以万古霉素谷浓度值为因变量的多元线性回归模型，计算模型自变量的相对重要性。结果 最终所得模型方程为：C=3.28-0.48WT+ 0.18Cr-1.15Tau+0.55Dose。相对重要性结果显示，给药间隔为影响谷浓度最重要的因素(相关系数贡献率：50.90%)。患儿矫正体重、血肌酐值、单次给药剂量的相关系数贡献率分别为27.00%、14.60%和7.50%。结论 新生儿万古霉素谷浓度值与给药间隔、患儿矫正体重、血肌酐值、单次给药剂量有显著相关性。与延长给药间隔相比，增加单次给药剂量增加谷浓度的程度较小。血肌酐值与万古霉素谷浓度呈明显正相关性。其他潜在影响新生儿万古霉素谷浓度的因素仍有待进一步研究。
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论文2019, 44(4): 503-509.目的 系统评价益生菌在辅助含左氧氟沙星补救治疗根除幽门螺杆菌(Hp)感染的疗效和安全性。方法 计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、CNKI、VIP、CBM和Wan Fang Data，收集2017年3月1日前国内外公开发表的关于益生菌辅助含左氧氟沙星的补救方案治疗Hp感染疗效的随机对照试验，所有研究对象给予含左氧氟沙星补救治疗方案抗Hp治疗，试验组在此基础上再给予益生菌制剂辅助治疗，对照组未给予益生菌制剂治疗，随访过程并追踪结局。两名研究者独立完成文献筛选、资料提取、质量评价(采用PEDro量表进行评价) 工作后，运用RevMan 5.2进行统计分析。结果 最终纳入6个随机对照研究，包括益生菌联合治疗组(试验组) 430例，无益生菌治疗组(对照组)380例。Meta分析结果显示：益生菌组及非益生菌组Hp根除率PP分析结果(OR=2.11, 95%CI=1.47~3.02, P＜0.0001)；益生菌组及非益生菌组Hp根除率ITT分析结果(OR=2.01，95%CI=1.43~2.81, P＜0.0001) ；益生菌组及对照组治疗过程中出现不良反应情况(OR=0.63, 95%CI=0.40~0.99, P=0.05)，均有统计学意义。结论 含益生菌能有效提高含左氧氟沙星补救疗法的Hp根除率，改善临床症状且减少药物的副作用。
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论文2019, 44(4): 519-526.目的 评价康妇消炎栓联合抗生素治疗盆腔炎性疾病的疗效及安全性。方法 检索国内外数据库，根据纳入与排除标准筛选文献、提取资料，并评价纳入研究的方法学质量，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 最终纳入25项篇RCT(n=4102)，纳入研究方法学质量均较低。Meta分析显示表明康妇消炎栓联合抗生素治疗盆腔炎性疾病临床治愈率高于单用抗生素组疗法(RR=1.43, 95%CI 1.31~1.56) ；腹痛缓解时间(SMD=-1.65, 95%CI -2.27, -1.04)及抗生素使用疗程(SMD=-1.60, 95%CI -2.22, -0.58)均短于单用抗生素组，联合用药组复发率(RR=0.22, 95%CI 0.12~0.41)及不良反应总发生率(RR=0.53, 95%CI 0.38~0.74) 较单用抗生素组低。结论 康妇消炎栓作为辅助疗法联合抗生素治疗盆腔炎性疾病可提高盆腔炎性疾病临床治愈率，并能缩短症状缓解时间及抗生素使用时间，降低不良反应发生率。由于纳入研究方法学质量偏低，该结论需更多高质量临床研究加以验证。
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论文2019, 44(4): 527-534.目的 系统评价降钙素原指导小儿呼吸道感染抗生素应用的有效性、安全性和经济性。方法 对中英文数据库进行计算机检索，英文数据库为PubMed、EMBase、The Cochrane Library(2018年3期)，中文数据库为CNKI、CBM、VIP和Wan Fang Data。搜集降钙素原指导小儿呼吸道感染抗生素应用的随机对照试验，检索自建库截止至2018年3月。由2位研究人员独立进行文献筛选、数据提取和质量评价后，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入8个随机对照试验，包括1601例患者，Meta分析结果显示：在有效性方面，降钙素原指导小儿呼吸道感染抗生素应用与常规应用抗生素相比，可显著提高患者治疗后的有效率[RR=1.10, 95%CI(1.04, 1.16), P=0.001]，降低咳嗽时间[MD=-0.46, 95%CI(-0.78, -0.14), P=0.004]、抗生素使用时间[MD=-2.28, 95%CI(-2.59, -1.97), P＜0.00001]、住院时间[MD=-2.12, 95%CI(-3.13, -1.11), P＜0.0001]，且差异均具有统计学意义；在安全性方面，不良反应发生率差异不具有统计学意义[RR=0.99, 95%CI(0.81，1.22), P=0.96]；经济性方面，应用降钙素原指导可以降低抗生素使用费用[SMD=-3.39, 95%CI(-4.51, -2.26), P＜0.00001]。结论 当前证据表明，降钙素原指导小儿呼吸道感染抗生素应用效果显著，可以使患儿获得持续的临床缓解，并降低患儿抗生素使用费用。受纳入研究数量和质量的影响，上述结论尚需大样本高质量临床研究予以证实。
