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2019年, 44卷, 第6期
刊出日期：2019-06-25
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论文2019, 44(6): 647-653.细菌耐药问题日益严峻，已经引起了公众的广泛关注。β-内酰胺类抗生素是应用最广的抗生素，但是细菌对此类药物的耐药严重降低了药物的治疗效果，而产生β-内酰胺酶是β-内酰胺类药物耐药的主要机制，研制β-内酰胺酶抑制剂，以此作为增效剂与β-内酰胺类抗生素联用，可有效恢复细菌对β-内酰胺类药物的敏感性。临床上广泛传播的β-内酰胺酶有丝氨酸β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶。目前，在增效剂的研究中，已经获得了多种有效的丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂，许多金属β-内酰胺酶抑制剂仍处于研究阶段。此外，为了应对由多种β-内酰胺酶引起的多重感染，研发丝氨酸β-内酰胺酶/金属β-内酰胺酶双重抑制剂也是逆转β-内酰胺类抗生素耐药性的新思路。本文综述了β-内酰胺酶抑制剂的研究进展，为研制新型β-内酰胺酶抑制剂提供借鉴。
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论文2019, 44(6): 654-660.替考拉宁是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等耐药革兰阳性菌感染的首选药物之一。本文分别对近年来替考拉宁在老年人、儿童，重症感染、肾功能不全、低白蛋白血症、严重烧伤、血液肿瘤患者等特殊人群中的药动学研究进展进行综述，考察特殊病理生理状态对其疗效和安全性的影响，为临床合理用药提供参考。
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论文2019, 44(6): 661-666.假单胞菌属细菌中的部分菌株是动植物和人类的致病菌，也是食品的腐败菌，会导致动植物和人类的高死亡率和严重的食品安全事故。噬菌体作为一种细菌性病毒，特异性高、自我增殖快且无副作用。这些特性使其成为了解决细菌性问题的新思路和新方法。本文就利用噬菌体防控假单胞菌属致病菌和腐败菌在食品、水产、植物、医疗等方面的研究和应用进行综述，以便为后期的深入研究提供一定的参考。
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论文2019, 44(6): 667-673.兽用抗菌药因其可以有效地预防和治疗动物疾病而被广泛使用，造成了严重的细菌耐药。目前，兽药抗菌药的耐药判定主要参考美国临床和实验室标准协会(CLSI)和欧盟药敏试验标准委员会(EUCAST)公布的标准，但数据并不完整。我国近些年也开始建立适合自己国情的兽用抗菌药的耐药判定标准，但成果并不多。因此，急需建立和完善兽用抗菌药的耐药判定标准，以便于监测兽用抗菌药耐药性和指导临床准确使用兽用抗菌药。本文主要综述了CLSI和EUCAST两大组织已经公布的部分兽用抗菌药的耐药判定标准，以及近年来国内外兽用抗菌药耐药判定标准的研究进展，以期为兽用抗菌药耐药判定标准的发展提供理论参考。
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论文2019, 44(6): 674-678.目的 从西双版纳粗榧内生真菌菌株Aspergillus sp. CM112中分离和鉴定抗菌活性产物。方法 采用反相硅胶色谱、凝胶色谱和HPLC等分离技术，对菌株CM112的发酵产物进行分离纯化；通过1D、2D NMR、HR-ESI-MS以及旋光数据进行结构测定。结果 鉴定了5个bisabolane型倍半萜的结构，包括两个新化合物(7S,11S)-(+)-11-hydroxyl-sydonol(1)和(7S,11S)-(+)-11-hydroxyl aspergiterpenoid A(2)以及3个已知化合物(7S,11S)-(+)-11-hydroxysydonic acid(3), (7S,11S)-(+)-11,12-dihydroxysydonic acid (4)和(7S,11S)-(+)-12-hydroxysydonic acid(5)；并通过纸片扩散法测试了它们对3株病原细菌的抗菌活性。结论 化合物1和2是新的bisabolane型倍半萜，2和3为抗菌活性成分。
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论文2019, 44(6): 679-686.青霉素作为第一个被应用的β-内酰胺类抗生素，至今仍在医疗健康领域发挥着重要作用。在产黄青霉补料分批发酵的传统工艺中，青霉素合成速率在100h左右开始快速下降。针对这一问题，本文设计了后期倒种和后期补盐两种工艺优化策略，对传统工艺加以改进。结果表明，后期倒种工艺中，发酵250h后仍具有较高的青霉素合成速率，但后期倒种使大量仍具有较强青霉素合成能力的菌体流失，造成严重浪费。后期补盐工艺中，发酵终末青霉素总产量以及产物对糖得率分别较原始工艺提高了28.46%和34.55%。对细胞代谢途径及菌体形态等的进一步探讨表明，传统工艺发酵后期包括磷源及金属离子在内的痕量营养物质的不足会影响菌体的生长，并且抑制前体氨基酸及NADPH的合成，从而造成了青霉素产率的下降，菌株自身的发酵效率潜力依旧可以挖掘。
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论文2019, 44(6): 687-696.目的 对大环内酯类抗生素进行结构改造，拟筛选获得抗菌活性更高的候选药物；方法 分别对氟红霉素和克拉霉素的C-3及C-11，C-12进行结构修饰，设计合成了17个大环内酯类衍生物，采用微量稀释法测定了衍生物的最低抑菌浓度(MIC)。结果 12d、12e和12f对B. subtilis 168和 S. aureus USA 300表现出了较好的抗菌活性；结论 通过结构改造获得了抗菌活性增强的大环内酯类衍生物，进一步探讨了大环内酯类抗生素的构效关系，为后续研究提供了参考。
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论文2019, 44(6): 697-700.建立测定甲硝唑口颊片释放度的方法，并对不同装置不同厂家测定的释放曲线进行比较。分别采用新建立的流通池法、篮法以及原标准的小杯法考察甲硝唑口颊片的体外释放特性，在规定时间点取样后采用HPLC测定。对测定结果进行释药曲线的相似性分析和威布尔参数的统计学分析。甲硝唑在3.012~50.20μg/mL内线性关系良好(r=0.9999)，样品溶液在24h内稳定。相同装置下，不同厂家释放曲线不相似。经Weibull方程拟合后，A厂样品在篮法和流通池法下，得到的特征溶出参数不存在显著性差异(P>0.05)，B厂样品在不同装置下得到的特征溶出参数存在显著性差异(P<0.01)。不同厂家甲硝唑口颊片的释放特性存在明显差异，本研究所建流通池法和篮法均可用于甲硝唑口颊片的释放度检查，对完善甲硝唑口颊片的质量控制有指导意义。
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论文2019, 44(6): 701-705.目的 建立超高效液相色谱串联质谱法(UPLC/MS/MS)同时测定滴眼剂中6种抑菌剂含量。方法 采用Waters ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(2.1mm×100mm, 1.7μm)，以含0.05%甲酸的2.5mmol/L醋酸铵溶液为流动相A，乙腈为流动相B进行梯度洗脱，流速为0.4mL/min，柱温为40℃，以多反应监测负离子模式检测。结果 羟苯甲酯、羟苯乙酯在0.002~0.5μg/mL范围内，羟苯丙酯在0.02~0.5μg/mL范围内，山梨酸在0.4~100μg/mL范围内，苯甲酸在0.1~25μg/mL范围内，硫柳汞在0.75~10μg/mL范围内，线性关系良好(r≥0.995)；6种抑菌剂的回收率均在80%~115%(RSD≤6%, n=9)。结论 该法专属性良好，准确，灵敏，快速，可用于多种滴眼剂中6种抑菌剂的含量测定，为高通量快速分析滴眼剂中抑菌剂及提高滴眼剂质量标准提供借鉴。
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论文2019, 44(6): 706-710.目的 对头孢硫脒的氧化杂质和双键转移杂质进行制备和结构分析。方法 用适当的反应方法处理原料，目标杂质用HPLC定位，经分离纯化得到两个杂质的纯品，通过多级质谱和核磁共振确认其结构。结果 对制备得到的两个杂质的结构做了解析，双键转移杂质为6R,7R-3-[(乙酰氧基)甲基)]-7-[α-N,N'-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸内铵盐，氧化杂质为6R,7R-3-[(乙酰氧基)甲基)]-7-[α-(N,N›-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐-5-氧化物，并推测出其降解路线。结论 本研究对头孢硫脒原料及其制剂的杂质分析和质量控制有重要参考价值。
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论文2019, 44(6): 711-715.目的 通过对上市罗红霉素片的检验与研究，从有效性、合理性和质量可控性等方面对其进行全面质量分析评价。方法 依据现行法定质量标准，对全国范围内的罗红霉素片进行标准检验，运用多种统计学方法，分析国内罗红霉素片质量的总体水平，比较不同企业产品质量。根据专题调研、文献检索和标准检验结果分析等情况，开展了有关物质、溶出曲线和晶型研究。分别采用中国药典(ChP)2015和英国药典(BP)2016所收载的罗红霉素有关物质分析方法，对罗红霉素有关物质进行测定。结果 本次抽验涉及的21个生产企业的327批罗红霉素片按法定标准检验，有326批次符合规定，合格率为99.7%。结果显示ChP2015和BP2016液相色谱行为有一定差别，两种方法测定的罗红霉素最大杂质和总杂质含量相当。对罗红霉素片溶出曲线的研究时发现大部分国内产品与原研产品差别较大。晶型考察结果证明罗红霉素存在3种晶型。结论 罗红霉素片现行质量标准可行，质量状况较好。
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论文2019, 44(6): 716-721.目的 建立罗红霉素片溶出度曲线测定方法，评价21家国内仿制药产品与原研药溶出曲线的相似性。方法 建立有区分力的溶出曲线测定方法，并分别考察罗红霉素片仿制药和原研药在pH6.0溶出介质中的溶出情况，通过计算相似因子评价溶出曲线的相似性；对国产和原研罗红霉素片在酸中溶出量进行考察。结果 在选定条件下，国内21家制药公司中9家产品与原研相似，其余不相似。结论 该方法适用于罗红霉素片的溶出曲线测定，可为罗红霉素片的质量一致性评价提供参考。
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论文2019, 44(6): 722-726.目的 调查一组70株化脓性链球菌耐药与毒力基因存在状况，以及菌株间的亲缘关系。方法 70株化脓性链球菌分离自日照市中心医院2012—2017年急性扁桃体炎、急性咽炎患者的咽拭子标本。5种抗菌药物敏感性试验为Kirby-Bauer法。采用聚合酶链反应(PCR)及序列分析的方法分析8种耐药基因和3种毒力基因。检测结果作样本聚类分析(UPGMA法)。结果 70株化脓性链球菌对青霉素、苯唑西林、万古霉素敏感性均达100.00%，对红霉素耐药率较高(94.29%)。青霉素耐药基因均为阴性，大环内酯类耐药基因检出ermB和mefA基因，其中ermB和/或mefA阳性66株(94.29%)。可移动遗传元件标志基因intTN916检出率高(94.29%)。3种毒力基因均有较高的检出率：spyA58株(82.86%)、sagA68株(97.14%)、slo64株(91.43%)。样本聚类分析可见，70株化脓性链球菌分为A~N共14个分类单元，根据是否携带ermB基因，可分为Ⅰ、Ⅱ二个群，Ⅰ群9个分类单元均携带ermB基因，Ⅱ群5个分类单元均不携带ermB基因。结论 70株化脓性链球菌携带的大环内酯类耐药基因ermB和mefA，以及可移动遗传元件标志基因intTN916是对红霉素产生耐药的重要原因。spyA、sagA、slo等3种毒力基因是化脓性链球菌常见的毒力基因,推测它们是化脓性链球菌感染导致感染灶局部炎症和坏死的原因。
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论文2019, 44(6): 727-731.目的 了解血流感染肺炎克雷伯菌中pLVPK毒力质粒的分布情况，分析其与荚膜血清分型及耐药之间的关系。方法 收集医院2016年1月—2017年6月所有非重复血流感染的肺炎克雷伯菌96株，使用Vitek-Compact全自动微生物分析系统进行菌株鉴定及药物敏感性分析；PCR方法检测6种常见高毒力荚膜血清型、7种常见毒力基因、13种常见耐药基因及毒力质粒pLVPK相关基因，使用χ2检验进行统计学分析。结果 血流感染肺炎克雷伯菌株中携带pLVPK毒力质粒率39.6%。其中毒力质粒pLVPK阳性菌株K1荚膜血清分型率显著高毒力质粒pLVPK阴性菌株(P<0.05)，而在其他非高毒力荚膜血清分型上，毒力质粒pLVPK阳性菌株显著低于毒力质粒pLVPK阴性菌株(P<0.05)。pLVPK毒力质粒阳性菌株的毒力基因携带率均显著高于pLVPK毒力质粒阴性菌株(P<0.05)。而pLVPK毒力质粒阳性菌株在耐药性则显著低于pLVPK毒力质粒阴性菌株(P<0.05)，其中pLVPK毒力质粒阳性菌株对blaKPC、blaTEM、blaCTX-M、qnrB及acc(6')-Ib-cr基因的携带显著低于pLVPK毒力质粒阴性菌株(P<0.05)。结论 pLVPK毒力质粒主要集中在K1荚膜血清分型血流感染肺炎克雷伯菌株，pLVPK毒力质粒与毒力基因的携带成正相关，而pLVPK毒力质粒也直接影响了血流感染菌株的耐药性及耐药基因的携带。
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论文2019, 44(6): 732-735.目的 了解新疆地区多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistant Acinetobacter baumannii, MDRAB)耐药及分布特点,指导临床合理用药。方法 收集新疆地区36家医院2014年1月—2017年12月各类送检标本。采用全自动微生物鉴定仪和纸片扩散法(K-B法)及采用美国临床和实验室标准协会(CLSI)推荐的琼脂二倍稀法测定抗菌药物的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)值。按统一方案对新疆地区36家医院分离的MDRAB进行抗菌药物敏感性试验，依据2017版CLSI标准判读结果，并用WHONET 5.6软件进行统计分析。结果 共分离出MDRAB 10536株，MDRAB主要来自重症监护室，老年病科，呼吸科。标本分布主要来源痰8734株，尿液558株，分泌物411株，导管尖306株，血中242株，腹水94株，胸水63株，脑脊液42株，其他86株。MDRAB对多黏菌素B敏感率为100%，对碳青霉烯类如亚胺培南，头孢第三代、第四代如头孢曲松，头孢吡肟等耐药率达到50%~60%。结论 MDRAB的检出率波动不大，无明显增高或降低趋势。应合理使用抗菌药物，减少耐药菌株的蔓延，并采取预防感染的有效措施。
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论文2019, 44(6): 736-740.目的 分析广东省妇幼保健院肉芽肿性乳腺炎病原菌分布特点及主要细菌的药物敏感情况，为肉芽肿性乳腺炎的病因和治疗提供依据。方法 收集肉芽肿性乳腺炎患者的脓液标本，培养后进行分离、鉴定，对分离的主要细菌使用药敏卡或微量肉汤稀释法进行药敏试验，分析细菌的分布及药物的敏感率。结果 436例肉芽肿性乳腺炎患者中细菌培养阳性111例，培养阳性率为25.45%，细菌分布以棒状杆菌为主，分离率达70.27%(78/111)，其中以微小棒状杆菌和G群棒状杆菌为主(48/78)，棒状杆菌对青霉素、亚胺培南、美罗培南、克林霉素敏感率较低(<55%)，对庆大霉素、利奈唑胺、万古霉素、利福平有较高敏感率(>90%)。结论 棒状杆菌感染与肉芽肿性乳腺炎具有密切关系，伴有棒状杆菌感染的肉芽肿性乳腺炎可用万古霉素、利奈唑胺、庆大霉素等敏感性较高的药物进行辅助治疗。
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论文2019, 44(6): 741-749.目的 系统评价雾化吸入氨基糖苷类抗菌药物治疗多重/广泛耐药菌所致肺部感染的有效性与安全性。方法 检索发表在PubMed、Embase、CNKI、万方及维普数据库中与雾化吸入氨基糖苷类药物治疗多重/广泛耐药菌所致呼吸机相关性肺炎或医院获得性肺炎相关的临床研究，按纳入排除标准提取文献数据资料并进行质量评价，采用Meta分析进行系统评价。结果 共纳入13篇文献，包含976名患者。有效性方面：实验组(雾化组)的临床治愈率[OR=2.24, 95%CI(1.35, 3.71), P=0.002]和细菌清除率[OR=3.59, 95%CI(2.53, 5.08), P<0.00001]都显著高于对照组(静脉或空白雾化)，但死亡率[OR=0.90, 95%CI(0.65, 1.24), P=0.51]两组无显著性差异。安全性方面：雾化组的不良反应发生率显著低于对照组[OR=0.62, 95%CI(0.47, 0.82), P=0.0009]。结论 雾化吸入氨基糖苷类药物治疗MDR/XDR菌所致肺部感染显示出较好的疗效且能降低患者的AEs发生率，但并不能降低死亡率。
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论文2019, 44(6): 750-757.目的 抗生素的大量使用和肆意排放给人类生存环境和身体健康带来极大危害。制备合理、有效、无二次污染的光催化剂是光催化处理抗生素废水技术的一种重要手段。方法 采用溶胶法Ge4+为掺杂离子改性TiO2，制备Ge/TiO2催化剂，并利用响应面法(response surface method, RSM)对Ge/TiO2催化剂降解废水中环丙沙星的过程进行优化，探讨煅烧温度、掺杂量、煅烧时间3个因素对环丙沙星降解效果的影响。在单因素试验的基础上，进行响应面优化试验。结果 3个因素均对Ge/TiO2降解性能均有影响，其影响显著性为：煅烧温度>掺杂量>煅烧时间；确定出Ge/TiO2催化剂的最佳制备条件为：煅烧温度为571℃、掺杂量为0.26%，煅烧时间为3.11h。结论 在最优条件下，对环丙沙星降解率达到96.98%，与预测最佳结果97.09%基本符合。
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论文2019, 44(6): 758-S1.抗生素标准物质是药品标准物质的重要类别，了解抗生素标准物质的稳定性，有助于使抗生素标准物质定量分析过程准确可靠，对样品检验具有十分重要的意义。选取生活饮用水中检出率较高、具有代表性的5种不同类别的抗生素，使用超高效液相色谱串联质谱法检测并定量。对不同浓度的标准物质溶液以及加标的自来水样品溶液，在4℃冷藏保存条件及常温使用条件的量值稳定性进行评估。研究结果显示，不同溶剂及温度变化对抗生素稳定性的影响程度不同。苯唑西林在冷藏储存条件下可延迟其降解，常温或冷藏储存对磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噁唑、氟甲喹、噁喹酸的稳定性影响不大。本研究进行了饮用水抗生素监测工作中抗生素类标准物质的稳定性分析，为确保监测结果的准确性提供参考价值。
