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2019年, 44卷, 第7期
刊出日期：2019-07-25
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论文2019, 44(7): 763-769.海洋拟诺卡菌由于其独特的代谢功能，成为海洋放线菌次级代谢产物的重要来源。根据2010—2013年初的海洋放线菌天然产物的统计表明，对拟诺卡菌的研究仅次于链霉菌。本文综述了从2001年的第一个海洋来源的拟诺卡菌天然产物至2018年6月17年间报道的65个海洋拟诺卡菌天然产物的微生物来源、结构及其生物活性。其结构包括吡喃酮类、二酮哌嗪类、多肽类等，其中吡喃酮类化合物是主要类型，占海洋拟诺卡菌天然产物总数的46%；而29%的海洋拟诺卡菌天然产物表现出抑菌、细胞毒、抗炎等生物活性。
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论文2019, 44(7): 770-777.多黏菌素是临床治疗多重耐药的革兰阴性菌感染的最后一道防线。但随着多黏菌素在临床、畜牧业及农业上使用的逐年增加以及一些抗生素滥用情况的发生，导致其对革兰阴性菌的治疗效果相对下降，出现了多种多黏菌素耐药的革兰阴性菌。本文就多黏菌素的抗菌机理、副作用机制、对不同耐药菌的耐药机制进行综述。
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论文2019, 44(7): 778-783.中枢神经系统(CNS)周围的屏障以及多重耐药菌的出现对有效治疗CNS感染提出了治疗挑战。万古霉素是一种糖肽类抗生素，用于治疗和预防由革兰阳性菌引起的各种细菌感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。它也用于肠球菌、链球菌和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)等引起的感染。万古霉素被推荐作为颅内感染的一线治疗药物。然而，通过静脉(IV)输注给药时，万古霉素在脑脊液(CSF)中的渗透是有限的。万古霉素通过脑室内(IVT)给药可绕过血脑屏障直接到达目标部位，实现高浓度以获得更好的杀菌作用。万古霉素IVT给药的适应症主要包括对IV抗生素反应较差的脑膜炎、脑室炎、颅内装置感染和脑脓肿。本文综述了成人万古霉素IVT给药的研究现状，旨在为临床实践提供参考。根据现有证据，使用万古霉素IVT给药治疗CNS感染是安全有效的。万古霉素IVT给药的最佳给药方案需要考虑到不同患者CNS的病理生理学特点并根据具体情况进行临床判断。
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论文2019, 44(7): 784-798.细菌在获得抗生素耐药性后易于产生适应性代价(fitness cost)，表现为在没有抗生素存在时，与野生型菌株相比，耐药性突变株的生存能力、转移速率和毒力的降低。然而，耐药菌可通过进化恢复其适应性，这种能使适应性上升的过程称为“补偿性进化(compensatory evolution)”。本文综述了耐药菌的适应性代价产生的原因、研究方法、研究进展及补偿性进化的机制，并讨论了适应性代价研究过程中存在的问题及展望。
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论文2019, 44(7): 793-798.目的 为了确定白刺链霉菌(S. albospinus)CT205次生代谢产生抗菌活性物质的结构。方法 S. albospinus CT205进行液体摇瓶发酵，对发酵上清液进行溶媒萃取、减压浓缩、薄板检测Rf值，采用制备型薄板分离获得单体化合物。紫外扫描检测吸收峰的波长范围，以HPLC-TOF-HR-MS检测物质分子量，并检测其核磁共振波谱(1H NMR、13C NMR)及红外光谱。结果 GF254薄板在氯仿:乙酸乙酯:甲醇:甲酸(16:1:2:0.04)的层析系统展层时，Rf 值为0.68的组分具有抗菌活性。紫外扫描显示在λ=215nm处有最大吸收峰，HPLC-TOF-HR-MS检测分析一级质谱、二级质谱表明活性物质分子量为282.2，该物质与放线酮分子量相同，1H NMR、13C NMR检测其骨架结构，红外光谱佐证活性物质各功能基团(羰基，羟基，氨基等)的存在。结论 确定活性物质成分为放线酮，又名环己酰亚胺(cycloheximide)。
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论文2019, 44(7): 799-804.目的 抗寄生虫环肽emodepside前体产生菌的鉴定及其次级代谢产物PF1022A结构分析。方法 本实验室通过紫外诱变得到一株高产抗寄生虫环肽emodepside前体的突变株，采用形态观察、生理生化特征鉴定、ITS基因序列对比及系统发育学分析等相结合方法来确定该菌株的分离学地位，以及对该菌株经深层发酵，经LC-MS、1H NMR和13C NMR、DEPT 90和DEPT 135、1H-1H COSY、HMQC、HMBC分析测定来确定产生次级代谢产物X的分子结构。结果与结论 鉴定突变株CBR72-MCB-01呈现出座坚壳属(Rosellinia)菌株的形态学特征；经鉴定代谢产物结构与文献报道的抗寄生虫环肽PF1022A结构一致。
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论文2019, 44(7): 805-810.目的 获得顶头孢霉sorA和sorB双缺失菌株，以阻断sorbicillinoids的合成，并研究其与头孢菌素C(CPC)产量的关系。方法 通过根癌农杆菌转化法，依据同源双交换的原理，同时敲除合成sorbicillinoids骨架结构的两个聚酮合酶基因sorA和sorB，并通过摇瓶发酵实验检测缺失菌和野生菌的产量。结果 筛选并验证了6株A. chrysogenum-?pks菌株，遗传稳定，转化效率约为20%。通过发酵实验测定发现，缺失菌株产CPC能力比野生菌提高了70%。结论 农杆菌转化法是一个高效的顶头孢霉遗传操作系统，并且顶头孢霉中sorbicillinoids的缺失可以提高CPC产量。
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论文2019, 44(7): 811-819.目的 设计合成加替沙星-组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor, HDACi)缀合物，并探讨其抗肿瘤活性。方法 以第四代喹诺酮类药物加替沙星为原料，对其进行结构修饰，分别在其C-7哌嗪基和C-3位羧基引入辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)单元，并采用HDACs试剂盒、微管蛋白试剂盒和MTT法对所合成的缀合物进行酶和抗肿瘤抑制活性测试。结果 合成了4个未见文献报道的新化合物10a~c和13，其结构均经过1H NMR、13C NMR和HRMS进行确证。初步的生物活性研究表明目标化合物能有效地抑制微管蛋白聚合和HDACs，并对5种肿瘤细胞有不同程度的抑制活性，其中SAHA类似物单元的侧链为6个亚甲基的缀合物10b和13对微管蛋白聚合和HDACs的抑制活性以及抗肿瘤活性强于其他衍生物。结论 将组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)单元引入到加替沙星上，能提高其抗肿瘤活性。
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论文2019, 44(7): 820-833.目的 采用LC/MSn技术推断拉氧头孢钠原料中杂质的结构。方法 采用Shiseido TYPE UG80 C18(4.6mm×250mm, 5μm)色谱柱，以0.01mol/L醋酸铵溶液-甲醇(99:1, V/V)作为流动相A，以0.01mol/L醋酸铵溶液-甲醇(70:30, V/V)为流动相B，进行梯度洗脱分离杂质。通过强力试验归属杂质的来源，在正离子模式下获取各杂质的质谱数据，结合头孢菌素的普遍质谱裂解规律和降解反应原理，解析相关杂质的结构。结果 推断了12种杂质的化学结构，样品中未检出聚合物杂质。结论 LC/MSn法可快速准确推断拉氧头孢钠原料中杂质结构，中国药典的拉氧头孢钠质量标准需要进一步提高。
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论文2019, 44(7): 834-838.目的 按照国家计划抽验要求，评价国内不同企业生产的注射用盐酸柔红霉素的质量。方法 按国家标准检验与探索性研究相结合，对抽验样品进行检验，对检验结果进行统计分析。结果 共抽取样品17批次，按国家标准检验合格率100.0%。探索性研究对主要杂质的来源与结构进行了研究；建立溶液的澄清度检查方法；对包材相容性及稳定性进行了考察。结论 目前国内注射用盐酸柔红霉素总体质量较好；现行标准有待进一步提高，建议现行标准修订有关物质检查方法，增加特定杂质的控制，增加溶液的澄清度检查；建议企业优化生产工艺，以提高产品质量。
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论文2019, 44(7): 839-844.的 对发酵生产的5-酮基米尔贝霉素的杂质谱进行了研究。方法 采用制备硅胶色谱法，以正庚烷-丙酮(95:5, V/V)为流动相，从5-酮基米尔贝霉素A3/A4粗品中分离制备了两个工艺杂质C、D，以及两个降解杂质E、F。通过质谱、核磁共振波谱法对4个杂质进行了结构确证。结果 通过HPLC图谱比对及液质联用确定了粗品液相色谱图中两个未知杂质峰E、F分别为5-酮基米尔贝霉素A3、A4的碱降解杂质。简要分析了上述杂质间的关系，以及在米尔贝肟成品中的残留。结论 为5-酮基米尔贝霉素完整杂质谱研究奠定了基础，也为5-酮基米尔贝霉素及成品米尔贝肟质量控制策略的制定提供了参考。
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论文2019, 44(7): 845-849.采用平衡法测定了283.15~353.15K范围内美罗培南中间体(3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基苄酯)在乙酸乙酯、乙酸甲酯、正丙醇和丙酮溶液中的溶解度，并用Apelblat模型、经验多项式模型、λ-h模型对实验数据进行关联。结果证明：3-酮-2硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基苄酯溶解度随着温度的升高而增加。Apelblat模型平均相对误差小于8%，经验模型平均相对误差小于10%，λ-h方程拟合平均相对误差小于2%，效果最佳。应用单晶衍射仪首次确定了晶体属正交晶系，空间群P21，晶胞参数a=7.1630nm、b=9.1713nm、c=20.998nm、α=90°、β=90°和γ=90°。
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论文2019, 44(7): 850-855.目的 制备雷替曲塞pH敏感脂质体，并优化其处方和制备工艺，对所优化的pH敏感脂质体进行评价。方法 采用单因素考察和正交设计试验优化处方，考察最优处方制得的雷替曲塞pH敏感脂质体的粒径、Zeta电位、外观形态、包封率、体外释放度和细胞毒性作用。结果 按最优处方制备的雷替曲塞pH敏感脂质体，平均粒径为(227.0±21.4)nm，PDI为0.223±0.061，Zeta电位为(-44.2±3.6)mv，包封率为(58.3±2.1)%；体外释放结果表明载药脂质体在pH5.0和pH6.0的释放介质中释放快速，在pH7.4的释放介质中释放缓慢，pH敏感作用明显；细胞毒性试验证实脂质体载体本身安全性较高，而载药脂质体制剂有较高的细胞毒性。结论 本研究表明，优化得到的雷替曲塞pH敏感脂质体具有简便的制备方法、适宜的理化性质和较高的安全性，具有广阔的临床应用前景。
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论文2019, 44(7): 856-859.目的 检测解脲支原体(Ureaplasma urealytium, Uu)临床分离株生物被膜的形成及其对抗菌药物的敏感性，为Uu临床治疗提供参考。方法 通过结晶紫染色半定量法检测Uu临床菌株生物被膜的形成能力；采用微量肉汤稀释法检测并分析Uu临床菌株在浮游状态与生物被膜状态下对四环素、红霉素、阿奇霉素、左氧氟沙星的敏感性。结果 在所检测的25株Uu中64%(16/25)菌株能形成生物被膜，9株不能形成生物被膜。16株Uu形成生物被膜后对四环素和左氧氟沙星的最小生物被膜药物抑制浓度(minimal biofilm inhibitory concentration, MBIC)比浮游菌的最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)高4~8倍或以上，差异有统计学意义(P＜0.05)；对红霉素和阿奇霉素MBICs增加的0~2倍，差异有统计学意义(P＜0.05)。Uu形成生物被膜后对四环素和左氧氟沙星的耐药率显著提高，差异有统计学意义(P＜0.05)；对红霉素和阿奇霉素的耐药率无显著性差异(P＞0.05)。9株不能形成生物被膜Uu菌株，在浮游状态和生物被膜状态培养下对所选4种抗生素体外药敏试验的MIC和MBIC的差异无统计学意义(P＞0.05)；对所选4种抗生素耐药率的差异亦无统计学意义(P＞0.05)。结论 Uu临床菌株多数可形成生物被膜，生物被膜形成后降低对四环素和喹诺酮类抗菌药物的敏感性，对阿奇霉素和红霉素的敏感性影响较小。阿奇霉素和红霉素可用于Uu生物被膜临床菌株的治疗。
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论文2019, 44(7): 860-863.目的 分析某三甲儿童医院临床标本分离耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)的分布及耐药情况，为临床抗感染治疗及医院感染防控提供参考。方法 收集2015年1月1日—2017年12月31日期间住院患儿临床标本分离出CRE菌株的药敏数据及相关资料，对数据进行统计分析。结果 住院患儿临床标本共分离CRE菌株723株，总检出率15.47%，主要为肺炎克雷伯菌590株、大肠埃希菌77株、阴沟肠杆菌15株。标本类型主要为痰液535株、血液43株、肺泡灌洗液35株。CRE菌株分布广泛，科室来源主要为新生儿重症监护室、早产儿病房、内科监护室。CRE对β-内酰胺类抗菌药物耐药率在90%以上，对氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素等抗菌药物耐药率在81%以下。结论 CRE菌株的检出率呈现出较高水平，CRE的临床分布广泛且对常用抗菌药物耐药率高，应多部门联动加强对CRE的监测与防控，合理应用抗菌药物。
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论文2019, 44(7): 864-867.目的 临床药师通过治疗药物监测(TDM)手段，研究利福平和伏立康唑之间的药物相互作用。方法 基于利福平和伏立康唑联用，及停用利福平后使用伏立康唑这两类患者的伏立康唑血药浓度监测情况，揭示利福平和伏立康唑间的药物相互作用强度与持续时间。结果 18例利福平和伏立康唑联用患者，94.44%患者的伏立康唑血药浓度低于有效治疗浓度范围下限(1.0mg/L)，其中72.22%患者低于定量下限0.16mg/L；19例停用利福平后再使用伏立康唑的标本中，停药6d内伏立康唑血药浓度小于1.0mg/L共12例，占总例数的63.16%，占停药6d内例数的91.67%；停药7d及以上伏立康唑血药浓度大于1mg/L的5例，占总例数的26.32%，占停药7d及以上例数的83.33%。结论 利福平会严重降低伏立康唑血药浓度，在停用利福平第7d起伏立康唑血药浓度很可能才上升有效浓度范围，因此临床上应避免伏立康唑与利福平联用。临床药师借助TDM成功干预了有临床意义的药物相互作用，TDM是临床药师参与药物治疗的有效技术手段。
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论文2019, 44(7): 868-875.目的 利用科学文献可视化分析软件CiteSpace对国内外抗菌药物透过血脑屏障的研究现状、研究热点和发展趋势等进行客观全面的展示与分析，为临床用药提供有用的指导与参考。方法 以Web of Science数据库、CNKI数据库为检索对象，纳入建库至今发表的与抗菌药物透过血脑屏障研究相关的文献，使用Excel对原始数据进行初步的文献计量分析，使用CiteSpace对关键词、作者、期刊、机构、国家等进行科学文献可视化分析，形成相关的可视化科学网络图谱。结果 抗菌药物透过血脑屏障的研究主要集中在血脑屏障的结构与功能、中枢神经系统感染的预防与治疗、抗菌药物的PK/PD、新型抗菌药物、抗菌药物载体等方面，研究热度不断上升。美国、欧洲、日本都在抗菌药物透过血脑屏障研究方面有着突出的贡献，但是各国、各机构之间的合作交流并不密切。国内研究相比国外研究，存在起步时间晚、研究数量少、研究质量不高的缺陷，无论是发文量还是文章质量均落后于国外，需要加强与国际的合作交流与学习。结论 目前，抗菌药物透过血脑屏障的研究日益受到人们的重视，欧美与日本对抗菌药物透过血脑屏障的研究处于世界领先水平。国内研究与国外仍存在很大差距，需要加大对抗菌药物透过血脑屏障研究的投入，促进临床合理用药。
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论文2019, 44(7): 876-879.目的 探讨泛耐药肺炎克雷伯菌感染患者的药物治疗。方法 以临床药师参与治疗的泛耐药肺炎克雷伯菌肺部感染及血流感染患者的抗感染方案为例，结合临床实践经验和最新文献进展，分析探讨泛耐药肺炎克雷伯菌感染的抗感染治疗策略。结果 对于泛耐药肺炎克雷伯菌感染，联合用药及优化抗感染方案对感染控制非常重要。结论 临床药师应积极参与抗感染方案的优化，临床应不断总结治疗成功的病例。
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论文2019, 44(7): 880-886.目的 研究去除废水中恩诺沙星的方法，为治理养殖粪尿废水中恩诺沙星的残留问题提供理论依据。方法 利用玉米秸秆生物质炭(BC)和草炭(PT)对废水中的恩诺沙星进行吸附实验，研究其吸附特性及不同影响因素对吸附量的影响。结果 BC和PT对恩诺沙星的吸附动力学符合准二级动力学方程，吸附等温线符合Langmuir方程，吸附量随着温度的上升而增加；当pH=5.0时，两种炭的吸附量达到最大，分别为24.972和74.896mg/g；恩诺沙星在两种炭上的吸附主要为阳离子吸附，随着Ca2+背景溶液的浓度升高，吸附量逐渐下降；背景溶液离子价态的升高会抑制两种炭对恩诺沙星的吸附。结论 添加BC和PT能有效去除水体中的恩诺沙星，弱酸性、低浓度、低价态背景环境均能促进对恩诺沙星的吸附。
