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2019年, 44卷, 第9期
刊出日期：2019-09-25
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论文2019, 44(9): 999-1047.随着测序技术和独立培养鉴定方法的出现，人们发现许多细菌相关感染都表现为多种微生物混合感染，同时，人体原驻微生物群与感染病原体间的相互作用也会影响病程。相较于单一微生物感染，混合感染通常与感染严重程度的增加和患者预后较差有关。其机制可能是多物种微生物间通过化学物质或直接物理接触发生种间交流，从而产生协同作用以诱导毒力因子表达，竞争常驻微生物生态位以及调节宿主免疫应答等。本综述总结了细菌间相互作用的方式及其对混合感染的影响，旨在深入探索混合感染病理进程，为混合感染的干预治疗提供策略，拓宽抗菌药物发展思路。
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论文2019, 44(9): 1008-1014.耐碳青霉烯肠杆菌科细菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE)在全球范围内的快速增长和流行，直接影响临床治疗与患者预后，并给社会经济带来了严重负担。目前CRE临床治疗可供选择的药物有黏菌素、氨基糖苷类、替加环素和磷霉素等；美国食品药品监督局(FDA)批准的新药即头孢他啶/阿维巴坦(ceftazidime/avibactam, CAZ-AVI)、美罗培南/瓦博巴坦(meropenem/vaborbactam, MER-VAB)、亚胺培南/雷巴坦(imipenan/ribatan, AMI-LEI)和plazomicin也为CRE感染治疗提供了新的选择，但各类药物的治疗效果、新的耐药产生及不良反应各有不同，为优化临床治疗方案，提高治疗效果，本文对CRE的治疗药物的现状做一分析。
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论文2019, 44(9): 1015-1019.多黏菌素类抗菌药物是多重耐药鲍曼不动杆菌的最后防线，但随着临床对多黏菌素类药物使用增多，鲍曼不动杆菌对其耐药的报道也陆续出现，相关耐药机制的研究成为热点。本文对近年来国内外鲍曼不动杆菌对多黏菌素类耐药报道以及耐药机制研究进行综述，以期对临床合理应用多黏菌素类抗菌药物、保持其抗菌活性提供参考。
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论文2019, 44(9): 1020-1028.目的 对广西茅尾海红树林保护区植物根部淤泥中的放线菌进行分离鉴别，研究放线菌的多样性和抗菌活性。方法 选用10种分离培养基，经稀释涂布法分离放线菌；通过PCR扩增，测序后获得菌株16S rRNA基因序列；邻接法构建系统发育树并进行同源性分析，探测放线菌的多样性；针对发酵液经乙酸乙酯萃取后的有机相、水相及菌丝丙酮浸泡液共3类样品，采用纸片扩散法开展抗菌活性研究。结果 从8份红树林植物根围淤泥样品中分离纯化得到244株放线菌，分布于5个目13个科29个属，优势菌属为链霉菌属和小单孢菌属；16S rRNA基因序列相似性低于98.65%的放线菌共有4株，可能为潜在新物种；抗菌活性筛选结果表明，83株放线菌的抗菌活性阳性率达71.1%。结论 广西茅尾海红树林保护区植物根围淤泥中抗菌活性放线菌的多样性丰富。
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论文2019, 44(9): 1029-1034.目的 寻找具有抗肿瘤活性的雷帕霉素结构类似物。 方法 以雷帕霉素细胞内结合蛋白RBP为靶标，运用营养依赖重组微生物工程菌筛选方法，从微生物的的次级代谢产物中筛选活性化合物；通过16S rDNA序列分析鉴定活性化合物产生菌；深层发酵制备活性物培养液并分离、纯化目标物；根据波谱检测及数据解析进行化合物结构鉴定并进行活性评价。结果 筛选获得1株活性菌株CY-365，经鉴定为放线菌链霉菌属，其代谢活性产物CY-365结构解析为15(S)-O-乙基雷帕霉素，与雷帕霉素具有相似的体外抗肿瘤活性。 结论 链霉菌CY-365经深层培养，主要代谢产物为具有抗肿瘤活性的15(S)-O-乙基雷帕霉素。
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论文2019, 44(9): 1035-1040.目的 研究海绵共附生真菌Fusarium equiseti SCSIO 41019的次级代谢产物及抑菌活性。方法 采用中压硅胶柱色谱、中压反相ODS柱色谱及高效液相色谱等方法对发酵产物进行分离和纯化，运用核磁数据及文献对比的方法鉴定化合物结构。采用滤纸片琼脂扩散法、改良肉汤稀释法评价化合物的抑菌活性。结果 从其大米发酵产物中分离并鉴定了8个化合物，分别为equisetin(1)、5'-epiequisetin(2)、lumichrome(3)、N-乙酰基色胺(4)、亚油酸(5)、methyl (4-hydroxyphenyl) acetate(6)、methyl (2-hydroxyphenyl) acetate(7)和graminin B(8)。化合物1、2和5对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)分别具有不同程度的抑制作用，最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)为2.0~125μg/mL，其中化合物1的抑菌活性最强(MIC值分别为2.0和3.9μg/mL)。结论 从菌株Fusarium equiseti SCSIO 41019分离得到两个具良好抑菌活性的化合物(1~2)，为将其开发为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的先导化合物提供一定参考。
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论文2019, 44(9): 1041-1047.运用统计试验设计和分析方法优化阿维链霉菌XJ-8-115产多拉菌素的最佳发酵培养基。利用Plackett-Burman设计法(PBD)评价了8种原料组分对多拉菌素生产的影响，再采用最陡爬坡法确定培养基组成的最佳区域，最后以3因素5水平的中心组合设计(CCD)为基础，利用响应面法(RSM)获得多拉菌素最大发酵产量的培养基最佳配比。结果表明：8种原料组分中，干酵母粉、MgSO4和NH4Cl对结果有极显著影响。响应面试验得到到最佳培养基为：75g玉米淀粉，18g干酵母粉，1.35g KCl，0.16g MgSO4，1.8g K2HPO4·3H2O，0.012g FeSO4·7H2O，0.045g Na2Mo4·2H2O，0.09g NH4Cl，0.005g CoCl2·6H2O和2g CaCO3。通过该培养基发酵获得的最大多拉菌素产量为103.54g/mL，与原培养基相比，产量提高了1.80倍，为36.93g/mL，与RSM预测值差异仅为2.22%。
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论文2019, 44(9): 1048-1053.通过使用合成用固定化青霉素酰化酶对7-ACCA 转化制备头孢克洛的实验研究；在对酶促反应的关键参数：底物质
量浓度、反应温度、反应pH 进行优化后，得出在底物质量浓度175.81g/L、转化温度13.9℃、转化pH6.43 的条件下，合成用固
定化青霉素酰化酶转化7-ACCA 制备头孢克洛效果最佳，转化率可达98% 左右，收率保证在95% 以上，通过HPLC 图谱将头
孢克洛精品与头孢克洛标准品的数据进行了对比，同时对固定化酶的稳定性也进行了检测。
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论文2019, 44(9): 1054-1059.首先将起始原料2- 肟氰基乙酸乙酯与2- 溴代异丁酸叔丁酯反应得到中间体1，中间体1 再与氨水进行反应合成中
间体2，接着依次与五氯化磷、氯化铵及氢氧化钠水溶液进行一锅法反应制备中间体3，最后中间体3 与硫氰酸铵进行合环反应
合成TATD。该工艺得到的TATD 收率及纯度较高，原料易得，适合工业化生产。
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论文2019, 44(9): 1060-1064.目的 建立头孢泊肟酯原料药中三乙胺残留量的测定方法。方法 采用顶空气相色谱法，FID 检测器，色谱柱
为Elite-5-AMINE 石英毛细管柱(30m×0.32mm, 1.5μm)，柱温采用程序升温，初始柱温为50℃，保持10min，再以20℃ /min
的速率升至200℃，保持5min，进样口温度为200℃，检测器温度为250℃，载气为氮气，流速为2.0mL/min，进样体积为
1.0mL，分流比为5:1，平衡温度为80℃，平衡30min。结果 在选定的色谱条件下，三乙胺的分离度在35 以上，能够得到良
好分离，0.531~10.617μg/mL 范围内线性关系良好，r=0.9992；检测限为0.0265μg/mL，定量限为0.0796μg/mL；平均回收率为
100.16%(RSD=3.38%, n=9)。结论 该方法简便灵敏、结果准确、重复性好，适用于头孢泊肟酯中三乙胺残留量的检测。
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论文2019, 44(9): 1065-1071.目的 增加氟苯尼考(FF) 的水溶性，制备氟苯尼考纳米结晶(FF-NC) 并对其药剂学性质进行体外评价。方法 采
用微型化介质研磨法，以西林瓶为研磨室，氧化锆珠子为研磨介质，磁力搅拌器为动力装置制备FF-NC，以粒径和多分散系数
(PDI) 为指标，正交试验得到的优化处方及工艺参数，进一步放大处方，采用喷雾干燥法固化FF-NC，以差式扫描量热分析，X
射线衍射分析，傅里叶红外光谱分析对所得纳米结晶进行表征，并考察其饱和溶解度及体外累积溶出度。结果 正交试验最优
处方制备得到的FF-NC，其粒径为(189.6±3.44)nm，PDI 为(0.192±0.021)；等比例放大研磨固化，复溶后FF-NC 粒径与喷雾干燥
前基本相同；X 射线衍射图谱和差式扫描量热分析结果均表明氟苯尼考制备成纳米结晶后呈无定型状态；饱和溶解度试验及体
外溶出结果表明制备的FF-NC 的饱和溶解度和体外累积溶出度明显高于FF 原粉。结论 微型化介质研磨法为FF-NC 制备工艺
的筛选提供了简单有效的途径，为放大化制备提供了依据，制备得到的FF-NC 速释、高效，值得进一步研究。
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论文2019, 44(9): 1072-1075.目的 了解该院新生儿科2012—2017 年间分离出金黄色葡萄球菌(SA) 临床分布情况及耐药性分析，为临床经验治
疗SA 相关感染和新生儿院内感染控制提供科学依据。方法 回顾性分析2012 年1 月—2017 年12 月宜宾市第一人民医院新生
儿科住院患者分离的SA 的标本分布并采用WHONET 5.6 软件进行耐药性分析。结果 6 年间该科共送检细菌培养标本25543 份，
共分离出不重复SA 509 株检出率为1.99%。SA 标本来源首位是呼吸道标本占86.25%，其次为脓液占5.11%，全血与分泌物标本
各占3.54%；509 株SA 中甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)407 株(79.96%)，检出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)102
株，MRSA 检出率为0.4%，占比为20.04%；MSSA 除对庆大霉素耐药性高于MRSA 外，其余抗生素耐药性均较MRSA 低，差
异具有统计学意义(P<0.05)。MRSA 对红霉素、克林霉素耐药率分别为77.5% 和62.7%，对四环素耐药率为45.1%，对复方磺胺
甲噁唑耐药率为20.6%，对喹诺酮类、氨基糖苷类、利福平的耐药率均在10% 以下。未发现万古霉素、利奈唑胺非敏感菌株。
结论 该院新生儿SA 感染以呼吸道感染为主，新生儿MRSA 的检出率及占比与国内已有报道存在较大差异，这可能与年龄段
及地区差异有关。由于新生儿感染SA 尤其MRSA 感染的经验治疗可选抗菌药物非常有限。因此，一旦发生疑似感染应参考本
院耐药检测数据及有关诊疗指南积极治疗并进一步采取有效感控措施，减少SA 尤其是MRSA 传播感染。
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论文2019, 44(9): 1076-1079.目的 比较分析血液分离的高黏液性和非高黏液性肺炎克雷伯菌的毒力基因、抗菌药物耐药性和临床特征。方法
收集本院2015 年1 月—2016 年12 月血液标本分离的肺炎克雷伯菌144 株；采用VITEK-2 Compact 全自动微生物鉴定仪进行鉴
定；黏液丝试验检测高黏液表型；PCR 检测分离株主要荚膜型和毒力基因；KB 纸片扩散法对抗菌药物进行敏感性测定；SPSS
17.0 软件对数据进行分析。结果 收集的144 株肺炎克雷伯菌中，高黏液性菌株共31 株(21.53%)，以K1、K2 型多见，rmpA、
icuA、iroN、ybtS 和allS 基因在高黏液性菌株中的比例均显著高于非黏液性菌株(P<0.01)；高黏液性菌株对测定抗菌药物的耐药
性除氨苄西林外均低于非黏液性菌株，尤其是对头孢菌素类、亚胺培南和环丙沙星，具有显著性差异(P<0.05)；与非黏液性菌
株相比，高黏液性菌株血流感染更容易引起肝脓肿(P<0.05)，而两类细菌在致死率方面无明显统计学差异(P>0.05)。结论 血流
感染分离的高黏液性肺炎克雷伯菌较非黏液性肺炎克雷伯菌，含有更多的毒力基因，但药物敏感性较高，高黏液性肺炎克雷伯
菌败血症易发肝脓肿，临床应加强监控。
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论文2019, 44(9): 1080-1083.目的 了解化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes, SP) 在儿童中的致病谱及其耐药特点。方法 回顾性分析我院
2013—2017 年细菌培养为SP 的患儿的临床特点。结果 分离到SP 的患儿514 例，其中6 例同时在咽拭子和阴道分泌物中培养
出SP。407 株(79.2%) 来自阴道分泌物，91 株(17.7%) 来自呼吸道标本，无菌标本10 株(1.9%)，其他标本12 株(2.3%)。患儿年龄
(7.02±2.26) 岁。侵袭性感染10 例。所有菌株对青霉素、头孢曲松和万古霉素敏感，青霉素MIC50和MIC90分别为0.023 和0.048μg/
mL；98.4% 的菌株对左氧氟沙星敏感，对红霉素、克林霉素耐药率分别为94.6% 和93%。2 例化脓性脑膜炎患儿发生脑梗塞、
脑瘫后遗症。结论 SP 主要引起儿童呼吸道和外阴阴道感染，青霉素和头孢曲松可作为该菌感染的首选用药，局部使用左氧氟
沙星可作为SP 外阴阴道炎的基础治疗。
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论文2019, 44(9): 1084-1090.目的 了解自贡地区泌尿道感染病原菌的临床分布及耐药情况，为临床合理使用抗菌药物提供参考。方法 收集
2017 年自贡地区所有三级综合医院尿培养阳性菌株及药敏结果，采用WHONET 5.6 及SPSS 19.0 软件对数据进行分析。结果
共分离出2063 株细菌，其中其中革兰阳性菌占18.5%，革兰阴性菌占81.5%。前5 位细菌中，大肠埃希菌排列第一，占53.4%，
其次是肺炎克雷伯菌(9.3%)、屎肠球菌(6.3%)、粪肠球菌(6.2%) 和铜绿假单胞菌(4.6%)。前5 位分离菌的耐药结果为：大肠埃
希菌及肺炎克雷伯菌对哌拉西林/ 三唑巴坦、头孢替坦、厄他培南、亚胺培南及阿米卡星的耐药率均较低(<5%)，其中产超广谱β-
内酰胺酶(ESBLs) 菌的检出率分别为50.4% 和35.4%；屎肠球菌对青霉素、氨苄西林、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星及红
霉素耐药率高(>90%)，但对奎奴普丁/ 达福普汀及万古霉素的耐药率低(<10%)，对利奈唑胺的耐药率为0；而粪肠球菌对青霉素、
氨苄西林、呋喃妥因及利奈唑胺耐药率低(<5%)，对万古霉素的耐药率为0；铜绿假单胞菌对常见抗菌药物耐药率较低，其中亚
胺培南的耐药率为16.0%，而阿米卡星的耐药率最低，为3.2%。不同性别间病原菌谱特点为：男性中前5 位细菌为大肠埃希菌、
肺炎克雷伯菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌和屎肠球菌，而女性为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、屎肠球菌、粪肠球菌和奇异变形菌。
病原菌的年龄分布以71~80 岁和61~70 岁为主，未成年组前3 位细菌为大肠埃希菌、屎肠球菌和肺炎克雷伯菌，而成年组和老年
组前3 位细菌均为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和粪肠球菌。不同性别间大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对氨苄西林/ 舒巴坦、头孢唑林、
头孢他啶、头孢曲松、氨曲南、妥布霉素、环丙沙星及左氧氟沙星的耐药率差异均有统计学意义(P<0.05)，而屎肠球菌、粪肠球
菌和铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的耐药率无性别差异(P>0.05)。结论 自贡地区泌尿道感染病原菌以大肠埃希菌为主，不同性别、
不同年龄组间患者的病原菌谱及耐药谱存在差异。本地区屎肠球菌耐药严重，应尽早目标性抗感染治疗。
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论文2019, 44(9): 1091-1095.目的 了解耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae, CRKP) 血流感染的临床特点及高毒
力血清型的分布情况。方法 收集我院2016 年11 月—2017 年9 月血培养标本分离出的非重复CRKP 22 株，采用美国BD 公司
生产的Phonenix-100 全自动细菌鉴定/ 药敏系统进行菌株鉴定和药敏试验，药敏试验同时联合纸片扩散法(KB 法)，改良Hodge
试验筛查碳青霉烯酶表型。采用PCR 方法及基因测序检测肺炎克雷伯菌的体外溶血酵素基因khe、2 种常见耐药基因(blaKPC
、
blaIMP) 和6 种高毒力血清型(K1、K2、K5、K20、K54、K57)。结果 22 例CRKP 有5 例存活，17 例死亡，死亡率达77.3%；科
室分布主要在重症医学科(59.1%)，神经内科重症病房(22.7%)，泌尿外科(9.1%)，血液科(4.5%) 等。PCR 测序显示22 株CRKP
有17 株检出blaKPC基因，未检出blaIMP基因；高毒力血清型检测结果为K1 型1 株( 占4.5%)，K5 型2 株( 占9.1%)，K20 型2
株( 占9.1%)，主要分布在不携带blaKPC基因的菌株中。22 株CRKP 对亚胺培南和美罗培南的耐药率为100%，对替加环素和多
黏菌素的敏感率高达100%，毒力菌株与非毒力菌株对复方磺胺甲噁唑的耐药率差别不大，分别为60.0% 和52.9%，但对阿米卡
星和庆大霉素的耐药率差别较大，表现为毒力菌株的耐药率低于非毒力菌株。结论 我院流行的CRKP 血流感染菌株主要分离
自重症医学科和神经内科重症病房患者，且死亡率较高；毒力菌株与非毒力菌株对氨基糖苷类抗生素的耐药情况有差别，临床在
治疗过程中应区别对待，并加强防控。
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论文2019, 44(9): 1096-1102.目的 循证评价黏菌素静脉联合雾化吸入治疗VAP 的有效性与安全性。方法 检索时间从建库截止至2018 年
3 月。计算机检索数据库：Pubmed、Embase (Ovid)、Cochrane library (2018 年3 期)， 中国知网(China National Knowledge
Infrastructure, CNKI)、维普数据库(VIP Database for Chinese Technical Periodicals, VIP)、万方数据库(Wan Fang Data)，中国生物
医学文献数据库(Chinese Biomedical Literature Database, CBM)，收集关于黏菌素静脉联合吸入治疗VAP 的临床对照研究。采用
Mircosoft Excel、RevMan 5.3 进行数据分析。结果 有效性方面：①临床治愈率：静脉联合雾化吸入组总有效率显著增加[RR=1.23,
95%CI (1.07,1.41), P=0.003]；②微生物根除率：两组患者微生物根除率差异无统计学意义[RR=1.07, 95%CI(0.92,1.24), P=0.38]；③
死亡率：相比对照组，试验组死亡率虽降低，但差异无统计学意义[RR=0.93, 95%CI(0.79,1.09), P=0.37]。安全性方面：①急性肾
损伤发生率：两组患者发生急性肾损伤的风险无明显差异(P=0.97)。结论 由此可知，IV+AS 联合方案在VAP 治疗过程中有一
定优势，但在降低死亡率、减少急性肾损伤的发生及根除微生物方面无显著差异，鉴于本研究的局限性，该结论尚待进一步验证。
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论文2019, 44(9): 1103-1106.目的 研究大蒜素与氟康唑体外联合应用对临床分离假丝酵母联合抗菌效应的影响。方法 采用棋盘法设计，微量稀释法测定不同浓度组合的大蒜素及大蒜素和氟康唑联合应用分别对65 株假丝酵母的最低抑菌浓度，并计算FIC 指数，判定联合抗菌效应；用10% 的小牛血清-RPMI1640 培养基诱导菌丝形成，检测大蒜素与氟康唑联合应用对假丝酵母芽管率和菌丝形成的影响。结果 大蒜素与氟康唑联合对假丝酵母的敏感菌株和耐药菌株的MIC50
均降低，较单用氟康唑和大蒜素分别降低8 倍和5 倍( 分别为由64μg/mL 降至0.25μg/mL、由32μg/mL 降至2μg/mL)；FIC 指数分布：FIC ≤ 0.5 占100%，表现为协同作用；大蒜素能加强氟康唑抑制菌丝的形成。结论 大蒜素与氟康唑联用后，对假丝酵母表现为协同抗菌作用，能显著提高氟康唑对假丝酵母的杀菌活性。
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论文2019, 44(9): 1107-1113.目的 探究鼠李糖乳杆菌对头孢曲松引起的幼年期肠道菌群失调、肠管上皮细胞组织及机体损伤的改善效果。方法 36 只四周龄小鼠随机分为3 组，空白组、抗生素组和实验组。实验共计4 周：第一周，实验组受试小鼠灌胃头孢曲松及益生菌[ 鼠李糖乳杆菌GG 菌株(Lactobacillus rhamnosus GG )] 的菌悬液；抗生素组灌胃头孢曲松；空白组用等量生理盐水。之后各组均停止干预，继续饲养至第四周。提取第一、四周受试小鼠粪便DNA，采用qPCR 和二代测序法分析受试小鼠粪便细菌浓度及粪便细菌的种群构成。第四周处死小鼠，使用HE 染色观察受试小鼠肠道病理形态。结果 第一周空白组受试小鼠体重高于其他两组(P<0.05)，停止干预后实验组体重恢复速度快于抗生素组。第四周抗生素组受试小鼠的肝脏指数和回肠肠腺深度低于空白组和实验组(P<0.05)。第四周抗生素组受试小鼠粪便细菌Shannon 指数、Simpson 指数显著地高于其他两组，实验组的Simpson指数与空白组无统计学差异(P>0.05)。主坐标分析，第一周的实验组和空白组以及第四周的3 组群落结果相似度高。而第一周的抗生素组样本与其他组相比群落差异大。结论 抗生素可损伤幼年期宿主的肠道菌群的正常构成、妨害宿主肠管上皮细胞组
织及机体的正常发育，益生菌有助于改善及修复抗生素对幼年期宿主肠道菌群及机体的有害影响。
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论文2019, 44(9): 1114-1118.目的 为了探讨自制加米霉素注射液在猪体内的残留消除规律，验证休药期。方法 本试验将选取体质健康的28
头猪，随机分为2 组，对照组4 头，试验组24 头。试验组猪按6mg/kg B.W. 单次肌注射加米霉素，对照组不做处理。在注射后
第0.5、7、14、21、28 和35d 时，采集肌肉、肝脏、肾脏、皮脂及注射部位肌肉。UPLC-MS/MS 法测定组织中的加米霉素残留量，
并用WT 1.4 软件计算休药期。结果 加米霉素在猪肌肉、肝脏、肾脏、皮脂和注射部位肌肉的休药期分别是9.68、11.62、17.37、
24.35 和26.75d。结论 为保证兽药使用安全、食品安全，推荐加米霉素注射液在猪的休药期为27d。
