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2019年, 44卷, 第10期
刊出日期：2019-10-25
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论文2019, 44(10): 1119-1124.细菌外膜囊泡(outer membrane vesicles, OMVs)是一种在不破坏细胞膜的情况下细菌正常分泌的球状小泡。近年来越来越多的研究表明外膜囊泡在病原微生物感染及致病过程中发挥着重要的作用，其作用机制不同于传统的分泌系统。目前细菌外膜囊泡在细菌毒力、细菌对环境的适应性、帮助细菌摄取营养物质和群体感应等方面的研究已非常广泛，但关于外膜囊泡与抗生素相关的研究还处于起步阶段。因此，本文综述了细菌外膜囊泡及抗生素与细菌外膜囊泡相关的研究，以期为细菌感染治疗及减缓耐药性发展，降低致病菌毒力等工作提供参考。
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论文2019, 44(10): 1125-1131.β-内酰胺类抗生素耐药性是对目前全球卫生、食品安全和发展的重大威胁之一。由于新型抗生素开发难度不断增加，采用复方型抗生素就成为解决这一难题的重要手段。阿维巴坦是一类β-内酰胺酶抑制剂，其抑酶谱广，与其他β-内酰胺类抗生素联用可有效恢复或增强其活性，极大地缓解了针对耐药菌无药可用的局面。在几乎所有的合成路线中，都经历了一个重要的中间体：顺式-5-羟基哌啶-2-甲酸，然后由其再进一步衍生化后获得目标化合物。本文对顺式-5-羟基哌啶-2-甲酸的化学合成和酶促合成两种方式的研究现状和发展前景进行概述和总结，从而对其在医药合成领域中的应用提供参考。
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论文2019, 44(10): 1132-1139.活性氧簇(ROS)是生物在有氧环境中进行能量代谢时产生的一类分子的总称，ROS不仅在动物、植物以及细菌的生理过程中发挥着重要的作用，也在研究抗生素杀菌和细菌耐药性的产生上有着重要的功能，添加ROS清除剂有助于我们更好的研究ROS在细菌对抗菌剂耐受中的作用。本文主要通过对常见的ROS清除剂过氧化氢酶、硫脲、联吡啶、DMSO、褪黑素和其他较为常见的清除剂等化合物在抗生素杀菌过程中的作用机制、ROS清除剂添加对细菌耐受性的影响及其他生理作用进行综述，旨在对这些常见的ROS清除剂的不同功能和缺点进行一个更广泛和深入的了解，以便我们在选用相关ROS清除剂时对其作用机理有较为清楚的了解从而选取合适的ROS清除剂。
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论文2019, 44(10): 1140-1147.头孢噻呋作为第一个畜禽专用的第三代头孢类抗生素，其抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌都有较强的抗菌活性。本文概述了头孢噻呋对呼吸道细菌的抗菌活性，药动学，动物呼吸道的临床应用与安全性等方面。通过对头孢噻呋的发展以及临床的应用概述，有利于促进头孢噻呋在兽医临床中合理应用，有效缓解食品安全和减少细菌耐药性等问题。
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论文2019, 44(10): 1148-1155.多杀菌素是由放线菌刺糖多孢菌产生的一种新型绿色环保杀虫剂，兼具化学农药的高效性与生物农药的安全性。本研究通过将红色糖多孢菌和刺糖多孢菌两种菌株做原生质体融合探究来得到高产多杀菌素的菌株。首先构建了不产红霉素的红色糖多孢菌工程菌株，然后将其与刺糖多孢菌做原生质体融合，经加有抗生素平板培养基及发酵液HPLC分析筛选，得到了产多杀菌素的4株融合菌株。基于4株融合菌株多杀菌素产量都不及起始菌株高，接着采用不加抗生素直接筛选的方法，成功筛选到若干高产多杀菌素的融合菌株，其中菌株B-2多杀菌素产量提高最为明显，较原始菌株增加了331%，并用质谱分析做了进一步的验证。融合菌株B-2后续传代培养多杀菌素产量稳定，表明遗传稳定性较好。本文对红色糖多孢菌和刺糖多孢菌原生质体融合进行了探究并且成功提高了多杀菌素的产量，这为具有优良发酵特性的红色糖多孢菌和刺糖多孢菌融合菌株的构建提供了重要基础。
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论文2019, 44(10): 1156-1162.目的 优化叠鞘石斛多糖超声提取工艺。方法 以3年生叠鞘石斛为材料，采用超声辅助法对新鲜叠鞘石斛茎段中的多糖成分进行提取，苯酚-硫酸法检测多糖含量，在单因素试验基础上，以超声功率、超声温度、提取时间为影响因素，得率为响应值，采用Box-Behnken响应面法，优选叠鞘石斛多糖最佳超声提取工艺技术参数。结果与结论 试验结果表明，叠鞘石斛多糖最佳提取工艺条件为：超声功率320W、温度80℃、时间20min，在该条件下，理论多糖提取率为27.53%，经3次重复验证试验得到的多糖提取率平均值为27.05%，与理论值的误差仅为1.74%。
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论文2019, 44(10): 1163-1166.目的 建立头孢妥仑匹酯原料药中N,N-二甲基甲酰胺残留量的检测方法。 方法 采用气相色谱法，FID检测器，色谱柱为DB-624(30m×0.53mm, 3.0μm)，柱温采用程序升温，初始柱温为110℃，保持5min，再以30℃/min的速率升至200℃，保持5min，进样口温度为230℃，检测器温度250℃，以氮气为载气，流速为3.0mL/min，进样体积1.0μL，分流比2:1。 结果 DMF能够有效分离，在4.44~66.60μg/mL范围内线性关系良好，r=0.9993；检测限为0.777μg/mL，定量限为2.664μg/mL；平均回收率为100.72%(RSD=1.76%, n=9)。结论 方法简便灵敏、结果准确、重复性好，可用于头孢妥仑匹酯中DMF残留量的检测。
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论文2019, 44(10): 1167-1169.目的 建立硫酸庆大霉素盐酸林可霉素注射液细菌内毒素检查方法。方法 按照2015版《中国兽药典》附录1143“细菌内毒素检查法”项下凝胶法的要求，根据干扰试验确定样品成分最小不干扰稀释倍数，并进行方法学验证及3批中试产品细菌内毒素检查。结果 供试品最小不干扰倍数为100倍，3批中试产品细菌内毒素检查均符合要求。结论 建立的方法能够用于硫酸庆大霉素盐酸林可霉素注射液细菌内毒素检查，其细菌内毒素限制为37.5EU/mL。
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论文2019, 44(10): 1170-1175.目的 建立恩拉霉素质量标准。方法 采用HPLC-PDA法建立鉴别及恩拉霉素组分检查方法，采用效价法建立恩拉霉素含量测定方法，并根据药品质量标准分析方法验证指导原则的要求，进行相应方法验证。结果 鉴别恩拉霉素组分检查方法专属性良好，在100~350u/mL范围内浓度与组分A与B峰面积之和具有良好的线性关系(r=0.9999)；效价含量测定方法专属性良好，在10~48u/mL范围内浓度与抑菌圈直径具有良好的线性关系(r=0.9995)，方法准确度回收率96.3%，RSD为2.9%。 结论 该质量标准考察项目全面，方法简单准确，可作为恩拉霉素质量控制的方法。
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论文2019, 44(10): 1176-1180.目的 总结2016—2017年中国西部地区临床分离肠球菌属细菌对各类抗菌药物的耐药性。方法 收集西部地区10家医院2016年1月—2017年12月临床分离的肠球菌属细菌，常规方法分离培养鉴定，用药敏纸片法、MIC法或E-test法测定细菌对抗菌药物敏感性，参照2017年CLSI标准判读药敏试验结果。结果 2016—2017年共分离到10959株肠球菌属细菌（非重复株），主要分离自尿标本(5259株，47.9%)，菌种分布为屎肠球菌(6431株，58.3%)、粪肠球菌(3912株，35.7%)、鸟肠球菌(201株，1.8%)、鹑鸡肠球菌(142株，1.3%)、铅黄肠球菌(123株，1.1%)。肠球菌属中鹑鸡肠球菌对万古霉素存在较高耐药率，其他菌种对利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁、替加环素敏感率较高，屎肠球菌耐药率较粪肠球菌高。西部地区对万古霉素耐药的肠球菌属细菌检出率为1.1%，各省肠球菌属细菌间对抗菌药物的耐药率存在差异；分离菌株对利奈唑胺、万古霉素呈不同程度耐药。结论 肠球菌属细菌对抗菌药物的耐药情况严重，临床医师应结合具体药敏结果合理使用抗菌药物，并加强对耐药菌株的检测与防控。
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论文2019, 44(10): 1181-1188.目的 对四川省细菌耐药监测网成员单位2015—2018年度无菌体液(未包括血液)的细菌分布及耐药情况进行统计分析，为本省临床合理应用抗菌药物提供依据。方法 按照监测方案，采用标准纸片扩散法、E-test法或自动化仪器检测法，依据美国临床实验室标准化研究协会(CLSI)2018年标准，用WHONET 5.6软件进行数据分析。结果 2015—2018年间四川地区无菌体液共分离出29754株非重复的细菌，其中革兰阳性菌11351株，占38.1%，革兰阴性菌18403株，占61.9%。无菌体液中最常见的细菌依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌和表皮葡萄球菌。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)的检出率分别为28.3%和63.9%。MRSA和MRCNS对绝大多数测试药物的耐药率均显著高于甲氧西林敏感株(MSSA和MSCNS)。屎肠球菌中分别检出0.5%(9株)对利奈唑胺耐药和2.2%(40株)对万古霉素耐药的菌株，粪肠球菌中发现1.7%(22株)对利奈唑胺耐药和0.3%(4株)对万古霉素耐药的菌株。耐万古霉素屎肠球菌(VRE)由4%降至1.8%，而耐利奈唑胺屎肠球菌由1.3%降至0。无菌体液标本中产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的检出率分别为45.8%和25.6%，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳氢霉烯类仍然保持较高的活性。非发酵菌对碳青霉烯类抗生素耐药率较高，其中鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率已大于65%。结论 四川地区无菌体液分离细菌对常见抗菌药物的耐药率部分仍呈增长趋势，尤其是耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌。对万古霉素耐药的屎肠球菌分离率较高。非发酵菌特别是鲍曼不动杆菌的耐药形势严峻。应充分利用本地细菌耐药监测结果进行感控管理，促进抗菌药物合理应用。
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论文2019, 44(10): 1189-1197.深入调查2015—2017年荆州市中心医院临床分离菌的分布及对临床常用抗菌药物的耐药性，为临床合理用药提供依据。菌株抗菌药物敏感性试验采用自动化仪器法或纸片扩散法。回顾性分析我院连续3年临床菌株药敏数据，结果判读根据2017年CLSI。3年我院临床分离株共11049株，其中革兰阳性菌和革兰阴性菌分别为30.2%和69.8%。耐甲氧西林株金黄色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)的平均检出率分别为33.4%和75.6%。MRSA对复方磺胺甲噁唑敏感率92%~95.9%；MRCNS对利福平敏感率90.7%~90.8%，耐甲氧西林株(MRSA和MRCNS)对其他抗菌药的耐药率均高。未发现万古霉素耐药株。肠球菌属中屎肠球菌较粪肠球菌对多数测试抗菌药物(除四环素外)的耐药率均高，两者中均未检出万古霉素耐药株。肺炎链球菌非脑膜炎株儿童株中青霉素敏感株逐年下降，中介株的检出率有所上升。大肠埃希菌对碳青霉烯类抗生素仍高度敏感。肺炎克雷伯菌对亚胺培南耐药率从1.1%上升到4.5%，对美罗培南耐药率从1%上升到3.8%，耐药率稳步上升。鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率从65.5%升高到80.3%，对美罗培南的耐药率从65.4%升高到80.3%。铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药率从13.1%升高到21.2% ，对美罗培耐药率从8.3%升高到20.1%。临床分离的耐药菌呈增长趋势，其中碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌增长趋势明显，应持续进行细菌耐药监测，加强与临床和院感沟通，共同促进院感控制和规范合理用药。
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论文2019, 44(10): 1198-1202.目的 分析重症监护病房(ICU)感染病原菌分布及其耐药趋势，为ICU有效预防与控制医院感染提供依据。方法 采用回顾性研究方法，收集我院2013—2017年综合ICU送检的25057份临床标本分离的病原菌进行细菌种类鉴定和药敏试验。结果 分离病原菌6938株，其中革兰阴性菌5513株(79.46%)，革兰阳性菌710株(10.23%)，真菌715株(10.31%)，排名前4位分别为鲍曼不动杆菌(31.65%)、肺炎克雷伯菌(15.90%)、铜绿假单胞菌(11.46%)和大肠埃希菌(6.31%)。真菌随着时间变化呈现下降后升高趋势，鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和大肠埃希菌呈现升高后下降趋势，而肺炎克雷伯菌呈现下降后升高趋势。分离出多重耐药菌1387株，前3位分别为鲍曼不动杆菌(84.21%)、肺炎克雷伯菌(8.22%)和铜绿假单胞菌(4.83%)。5年间多重耐药鲍曼不动杆菌分布率均显著高于肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌(P=0)，且在2016年检出率达最高，2013和2017年检出率最低；多重耐药肺炎克雷伯菌在2017年检出率达最高，2013年检出率最低；多重耐药铜绿假单胞菌5年间差异无统计学意义(P>0.05)。结论 我院病原菌以革兰阴性菌为主，不同年份病原菌及其耐药性变化有所不同，应定期监测病原菌及其耐药性变迁，正确合理使用抗菌药物。
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论文2019, 44(10): 1203-1208.目的 了解重庆某二级医院血流感染分离菌对临床常用抗菌药物的敏感性和耐药性。方法 临床分离细菌采用最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)法进行细菌药物敏感试验，结果按美国临床实验室标准化研究协会(CLSI)2017年版标准判断。结果 2013年1月—2017年12月收集此院临床分离菌共3067株，其中革兰阳性菌占37.4%，革兰阴性菌占62.6%。5年期间，除2014年外耐甲氧西林金黄色葡萄菌(MRSA)分离率逐年下降，从36.1%降为22.6%。未发现万古霉素耐药株。肠球菌属细菌中粪肠球菌对多数主要抗菌药物耐药率均低于屎肠球菌，屎肠球菌出现少数万古霉素耐药株(2.9%)。肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素仍高度敏感，多数菌属的耐药率低于10.0%(克雷伯菌属细菌除外)。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中ESBLs分离率均值分别为48%和19.6%。肺炎克雷伯菌对厄他培南及亚胺培南都出现了耐药率升高，从2013年的2.2%和0分别上升到了2017年的14.5%和12.9%。铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南耐药率分别为28.1%和19.3%，鲍曼不动杆菌对两者的耐药率均是67.3%。结论 血流感染细菌耐药性严重，对主要抗菌药物耐药率居高不下，尤其是耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌已对临床构成严重威胁。合理选用抗菌药物，加强感染控制是当务之急。
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论文2019, 44(10): 1209-1213.目的 探讨尿路念珠菌感染的病原菌流行病学特征及分析氟康唑治疗尿路念珠菌感染的疗效。方法 采用单中心、回顾性研究方法，收集62例氟康唑治疗尿路念珠菌感染患者的临床资料。结果 本研究中，白念珠菌、光滑念珠菌和热带念珠菌感染所占比例分别为32.3%、30.6%和30.6%。其他感染病原菌包括2株近平滑念珠菌和2株链状假丝酵母菌。念珠菌对氟康唑的最低抑菌浓度(MIC)在1~128μg/mL范围内均有分布，对氟康唑的耐药率为17.7%(11/62)。氟康唑治疗尿路念珠菌感染总体有效率为54.8%(34/62)，200与400mg/d两种给药方案的治疗有效率分别为53.1%和56.7%。Logistics回归模型表明氟康唑治疗尿路念珠菌感染与日剂量和MIC比值(Dose/MIC)具有显著相关性(P=0.006, OR=1.006)。当Dose/MIC>200时，临床有效率可达73.3%。结论 尿路念珠菌对氟康唑的耐药率高，非白念珠在尿路感染中比例增加，氟康唑治疗尿路念珠菌感染的疗效与Dose/MIC值具有显著相关性。临床实践中应结合药敏结果制定尿路念珠菌感染的抗真菌给药方案。
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论文2019, 44(10): 1214-1219.目的 对从菌种保藏中心获得以及样品分离的14株伯克霍尔德菌进行鉴定分析，为该菌的鉴定和溯源分析提供参考。方法 分别用生理生化(API20NE和Biolog碳源分析系统)、基因型(自动化核糖体分型、16S rDNA和recA序列分析)的方法对11株标准菌株和3株未知菌进行了鉴定，并对结果进行了分析比较。结果 生理生化的方法能够鉴定到属的水平，Biolog能够区分BCC与非BCC类群微生物；16S rDNA序列分析能够鉴定到属水平，对于非BCC的部分菌可以鉴定到种水平，并且能够将BCC正确分类；recA序列分析能够将包含BCC的部分菌正确鉴定到种水平；Riboprinter技术能够鉴定到属水平，但是该技术能够对菌进行溯源分析。结论 在进行该菌的鉴定时，可以参考中国药典2015年版四部9204微生物鉴定技术指导原则的要求，根据自身的需求、技术能力以及能够承担的成本，选择适宜的鉴定方法和技术，依据多相鉴定原则进行鉴定分析，第一步判断是否属于伯克霍尔德菌属，第二判断是否属于BCC，第三尽可能准确鉴定到种水平，有必要的情况下进行溯源分析以确认污染来源。
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论文2019, 44(10): 1220-1224.目的 了解肛肠疾病术后感染的病原菌分布和耐药性特征，为术后细菌性感染的诊断与治疗提供预防措施。方法 收集2016—2018年肛肠科手术患者的临床资料，分析肛肠疾病术后感染的病原菌分布特征和耐药性；应用SPSS 18.0软件进行数据分析。结果 在2714例肛肠疾病手术患者中，186例发生术后感染(6.85%)，其中痔疮92例、肛周脓肿57例、肛裂18例、肛瘘15例、肛乳头肥大3例和直肠息肉1例。从切口部位组织或分泌物中分离194株病原菌，其中革兰阴性菌121株(62.37%)，革兰阳性菌68株(35.05%)和真菌5株(2.58%)。不同肛肠疾病术后感染的病原菌种类和分离率存在较大差异。大肠埃希菌等革兰阴性菌对阿米卡星敏感，对头孢吡肟和氨苄西林/舒巴坦较敏感，对左氧氟沙星耐药率较低，对第一、二代头孢类菌素和第二代喹诺酮类抗菌药物均存在较高耐药性，但未发现亚胺培南耐药株。耐3种以上抗菌药物的革兰阴性菌47株，占革兰阴性菌38.8%。表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌对利福平敏感；粪肠球菌对利福平和利奈唑胺较敏感；表皮葡萄球菌等革兰阳性菌对氨基糖苷类、喹诺酮类和青霉素类抗菌药物均有较高的耐药性，但未发现万古霉素耐药株以及利奈唑胺耐药的表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。耐3种以上抗菌药物的革兰阳性菌22株，占革兰阳性菌32.4%。 结论 肛肠疾病术后感染的病原菌主要为革兰阴性菌，临床应根据病原菌分布特征和耐药性分析，采取积极有效的针对性干预措施，降低肛肠疾病术后感染率和耐药菌的产生。
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论文2019, 44(10): 1225-1228.目的 探讨重症监护病房(ICU)中万古霉素谷浓度与临床疗效和肾毒性之间的关系。方法 回顾性收集2016年1月—2017年12月期间入住我院ICU且使用万古霉素患者的基本信息，用决策分析法寻求万古霉素谷浓度与疗效和肾毒性之间的相关性。结果 谷浓度在5~20mg/L范围内疗效的似然比(LR)为1.19~2.38，事后概率P(D/SDC)为66.67%~80%，而浓度＞20mg/L时疗效的LR为0.52，P(D/SDC)为46.67%，出现明显下降。谷浓度在5~25mg/L范围内ADR的LR为0.5~0.82，P(D/SDC)为0.02%~0.04%。浓度＞25mg/L时ADR的LR为4.68，P(D/SDC)为0.19%，出现明显上升。万古霉素谷浓度在10~20mg/L时临床可取得较好的疗效，谷浓度＜25mg/L时肾毒性轻。结论 ICU患者中万古霉素谷浓度可控制在10~20mg/L内。
