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2020年, 45卷, 第2期
刊出日期：2020-02-25
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论文2020, 45(2): 93-102.2019新型冠状病毒(2019-nCoV)于2019年在武汉被发现。由于疫情事关人民群众生命安全和身体健康，事关经济社会发展大局，此次疫情得到世界卫生组织高度重视。党中央和国务院将防控疫情发展当做当前头等大事。本文从对冠状病毒与新型冠状病毒发生发展的认识、新型冠状病毒的特性、疫苗预防、治疗药物应用和治疗药物研发等进行综述评价。聚焦新型冠状病毒及疫情的发展、落实预防为主方针和加强重大疫情管理, 作者基于有关认识提出有关强化我国公共卫生体系建设、守正创新和加强科学开发和应用的基础研究等方面的建议。
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论文2020, 45(2): 103-112.瑞德西韦是腺苷类似的氨基磷酸酯前体药，RNA依赖性的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA-polymerases，RdRp)抑制剂，在细胞试验和动物试验中，它对RNA病毒(如MERS和SARS)具有广谱抗病毒活性，且毒性低。作为治疗2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)感染的潜在药物，目前已在中国开展III期临床试验。本文就该药物抗病毒机制、体外抗病毒活性、动物实验、毒理实验、药动学和已进行的临床研究情况等进行全面综述，供临床参考。
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论文2020, 45(2): 113-121.抗生素的发现是人类抗感染史上伟大的里程碑。但是由于近年来人们对抗生素使用的认知不足，导致了抗生素滥用情况严重。抗生素耐药性以惊人的速度出现，现在已成为人类健康的主要威胁。由于抗生素的滥用导致了许多耐药细菌的产生，甚至出现了多重耐药细菌或者全耐药超级细菌。目前对于耐药细菌产生机制的研究进展已经比较成熟，近期研究发现细菌暴露在抗生素下会先变得耐受，耐受产生后会促进耐药性的产生。为有效尽早遏制耐药，有必要对于抗生素耐受的机制进行探究。目前关于细菌对抗生素耐受性产生的机制尚不完全清楚，本文主要介绍关于细菌对抗生素耐受性的研究进展，有利于加强人们对于耐受性细菌的认识，帮助预防、克服耐药。
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论文2020, 45(2): 122-130.Plazomicin是美国Achaogen公司开发的新一代氨基糖苷类药物，商品名Zemdri®，近期在美国经FDA批准用于肠杆菌科细菌引起，且其他药物治疗无效的尿路感染及急性肾盂肾炎成人患者的治疗。研究显示，plazomicin抗菌谱广，对多数病原菌中携带的氨基糖苷类修饰酶有良好稳定性，血浆蛋白结合率低，与人体主要肝药酶无相互作用。治疗剂量下，plazomicin对受治感染病例的临床疗效不劣于美罗培南、黏菌素。常见不良反应为轻、中度恶心、呕吐、头晕、腹泻，停药后可恢复。
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论文2020, 45(2): 131-136.目的 研究链霉菌Streptomyces sp. FXJ1.088中具有拮抗耐药表皮葡萄球菌活性的次级代谢产物。方法 发酵液和菌丝体通过硅胶柱层析、葡聚糖凝胶柱层析和高效液相色谱等方法分离，化合物结构经质谱、核磁共振、红外光谱等技术鉴定，抗菌活性最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)测定采用对倍稀释法。结果 从链霉菌Streptomyces sp. FXJ1.088中分离鉴定了5个化合物，结合文献数据对比，鉴定其结构分别为：antibiotic WS 1627C(A)、antibiotic WS 1627A(B)、epihygromycin(C)、hygromycin A(D)和copiamycin(E)。结论 从链霉菌Streptomyces sp. FXJ 1.088中得到5个化合物，均具有一定的抗多剂耐药表皮葡萄球菌活性。化合物A~E的MIC值分别为100、100、25和25 μg/mL以及100~200μg/mL。
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论文2020, 45(2): 137-144.目的 用Streptomyces lividans GX28异源合成N-乙酰基色胺，并研究N-乙酰基色胺的抗赤潮藻活性。方法 前期研究发现Bacillus atrophaeus C89芳香族氨基酸脱羧酶(aromatic l-amino acid decarboxylase, AADC)能将L-色氨酸脱羧成L-色胺。氨基酸多序列比对发现S. lividans GX28基因组中存在使色胺乙酰化的酶。通过克隆、重组将aadc基因转入S. lividans GX28中构建重组菌株，HPLC检测目标产物，NMR鉴定化合物的结构。检测化合物对3种赤潮微藻的毒性。结果 S. lividans GX28中的蛋白WP_015609847.1含有芳烷基胺N-乙酰转移酶(alkyl amine N-acetyltransferase, AANAT)的底物结合位点(P64和F188)和催化位点(Y168)，推测其为AANAT。宿主的发酵产物中分离得到N-乙酰基色胺。N-乙酰基色胺对墨西哥原甲藻的生长具有较强的抑制作用(IC50=9.56mg/L)。结论 推测aadc基因在链霉菌中异源表达。重组链霉菌中检测到N-乙酰基色胺，并对N-乙酰基色胺的生物合成途径进行推测。N-乙酰基色胺对P. mexicanum的生长具有显著的抑制作用。本研究为抑藻化合物的生物合成研究奠定了基础。
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论文2020, 45(2): 145-151.本论文进行了抗菌药头孢洛扎关键中间体UBT的制备方法研究。首先将起始原料1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑与三苯基氯甲烷反应得到中间体1；然后中间体1在碱性条件下进行水解反应得到中间体2；最后中间体2通过与DPPA、BocEDA一锅法反应制备得UBT。本工艺得到的UBT总收率及纯度较高，原料易得，适合工业化生产。
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论文2020, 45(2): 152-156.目的 研究放置时间对我院静脉用药调配中心(简称PIVAS)配制的注射用哌拉西林钠/三唑巴坦钠和注射用美洛西林钠/舒巴坦钠稳定性及不溶性微粒数的影响。方法 跟踪并记录我院PIVAS 2018年6月18日—24日上午长期医嘱抗菌药物放置时间，通过整理和计算得到相关数据。取注射用哌拉西林钠/三唑巴坦钠和注射用美洛西林钠/舒巴坦钠按一定浓度配制后，分别检测于室温下放置0、1、2、3和4h的不溶性微粒数，探讨放置时间对我院PIVAS配制的两种抗菌药物不溶性微粒数的影响。结果 收集抗菌药物医嘱1917例，其中放置时间≤1h的医嘱占2.8%，放置时间1~2h的医嘱占71.1%，放置时间2~3h的医嘱占20.8%，放置时间3~4h的医嘱占3.7%，放置时间＞4h的占1.5%，最大放置时间5.3h。不溶性微粒数检测显示，两种复配后的抗菌药物配伍液中，粒径≥10μm的微粒数在放置时间达到1h时均有所降低，且具有统计学意义(P＜0.05)。随着放置时间增加，两种配伍液中粒径≥25μm和≥10μm微粒数仍呈减少趋势，但无统计学意义(P＞0.05)。≥25μm的微粒数在4h内无统计学差异(P＞0.05)。结论 注射用哌拉西林钠/三唑巴坦钠和注射用美洛西林钠/舒巴坦钠放置时间在4h内不会造成微粒数增加，反而放置1h后微粒数减少，该现象有利于降低静脉炎等不良反应发生的几率。
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论文2020, 45(2): 157-160.目的 构建褪色光度法测定青霉素酶活性新体系。方法 碘与淀粉显蓝色，青霉素酶催化青霉素水解产物青霉噻唑酸与碘反应，吸光度A变化与青霉素酶活性有关联。结果 在5min内，酶促反应符合一级反应的特征，青霉素酶活性E(U/mL)在0~4U/mL范围内与△A呈良好的线性关系：△A=-0.1612+0.3264E(U/mL)，r=0.9965，表观摩尔吸光系数ε=1.88×105L/(mol·cm)，检测限为0.11U/mL。结论 方法用于自制酶液酶活性测定，结果满意。
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论文2020, 45(2): 161-165.目的 评价国内不同企业生产的注射用盐酸头孢甲肟的质量及存在问题。方法 根据国家评价性抽验计划要求，采用法定标准检验结合探索性研究对样品进行检验，并统计分析检验结果。结果 共抽取130批次样品，按法定标准检验，合格率100%。探索性研究结果表明杂质的含量、聚合物的量与溶液的颜色有一定的相关性；研究了主要杂质的来源和结构；建议现行标准修订有关物质和残留溶剂方法，增加碳酸钠含量测定。结论 目前国内的注射用头孢甲肟的总体质量一般；为提升药物的有效性和安全性，现行标准应进一步提高。
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论文2020, 45(2): 166-169.目的 通过分析2018年老年科呼吸道感染的病原菌分布及耐药性，为临床治疗老年患者细菌呼吸道感染提供参考依据。方法 选择2018年1月—12月老年科呼吸道感染患者检出的病原菌共324株，进行前10位病原菌的分布及耐药性统计分析。结果 铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌以及金黄色葡萄球菌是老年人细菌性呼吸道感染检出的最常见病原菌，与其它文献报道一致，但与其它大多文献不同的是我院卡它莫拉菌的检出率在第3位，是我院老年细菌性呼吸道感染患者的主要病原菌；铜绿假单胞菌对头孢他啶、头孢吡肟、亚胺培南、环丙沙星的耐药率分别为61%、51.9%、52.4%和18.1%；肺炎克雷伯菌对头孢唑啉、头孢曲松、头孢吡肟、亚胺培南和环丙沙星的耐药率分别为45.5%、13.7%、2%、2%和7.8%；大肠埃希菌对头孢唑啉、头孢曲松、头孢吡肟、亚胺培南和环丙沙星的耐药率分别为88.9%、67.9%、28.6%、3.6%和67.9%；鲍曼不动杆菌对哌拉西林/三唑巴坦的耐药率为53.3%，对头孢曲松、头孢吡肟、亚胺培南及环丙沙星的耐药率为50%；检出率明显增多的卡它莫拉菌对临床常用的抗菌药物都保持较高的敏感性，阿奇霉素出现3.3%的非敏感率；金黄色葡萄球菌对青霉素，苯唑西林，红霉素的耐药率分别为100%、42.1%和73.7%，其对喹诺酮类抗生素及氨基糖苷类抗生素有较高的敏感性，未发现对万古霉素耐药。结论 老年患者细菌性呼吸道感染主要以革兰阴性菌为主，本地区需注意卡它莫拉菌检出率有增多趋势，常见病原菌对多数抗生素的耐药率呈上升趋势，临床需根据患者情况及药敏结果合理选择抗生素治疗。
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论文2020, 45(2): 170-174.目的 分析感染性心内膜炎患者的血培养病原菌构成及药敏结果，为患者的临床用药提供参考依据。方法 选取我科(广东省人民医院二区)2015年1月—2018年12月473例住院治疗的感染性心内膜炎患者作为对象，对其血培养结果进行病原菌分布和耐药性分析。结果 473例感染性心内膜炎患者血培养阳性97例，阳性率20.8%。共分离出病原菌102株，其中革兰阳性菌92株占90.20%，革兰阴性菌4株占3.92%，真菌6株占5.88%。链球菌属对青霉素、头孢曲松敏感率分别81.43%、87.30%，左氧氟沙星敏感率为79.37%，对克林霉素、红霉素、四环素耐药率较高，对氯霉素耐药率低。葡萄球菌对青霉素的耐药率为100%、对苯唑西林耐药率50%，克林霉素、红霉素次之，对左氧氟沙星、庆大霉素和利福平的耐药率较低，均<10.00%。耐甲氧西林葡萄球菌检出率较高，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)4株占66.7%，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)4株占50%，肠球菌属对青霉素、庆大霉素耐药率均为16.67%，对喹诺酮类敏感，对红霉素、四环素耐药率较高。均未见对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺耐药菌株。真菌均对5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B均敏感。结论 链球菌和葡萄球菌是感染性心内膜炎的主要致病菌。结合药敏分析结果，在经验性治疗感染性心内膜炎时，选用青霉素联合氨基糖苷类药物治疗存在较大风险，尤其对于急性重症感染合并耐药菌感染高危因素的患者，万古霉素是理想的选择。
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论文2020, 45(2): 175-180.目的 监测郑州大学第一附属医院近5年来异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌(heterogeneous vancomycin-intermediated Staphylococcus aureus, hVISA)的流行性，并进一步研究金黄色葡萄球菌mgrA基因对万古霉素耐药性的影响。方法 采用琼脂稀释法和E-test法检测万古霉素对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)；MHA5T和菌群曲线分析法(PAP/AUC)检测hVISA，Real-time RT-PCR法测定hVISA和non-hVISA菌株中mgrA基因的mRNA表达水平，通过SOE-PCR+同源重组的方法敲除mgrA基因。结果 823株MRSA中共检出hVISA 147株，检出率为17.9%，hVISA菌株mgrA基因的mRNA表达水平是non-hVISA菌株的2.65倍，明显高于non-hVISA菌株(t=7.326, P<0.001)，成功构建mgrA基因缺失株，并发现mgrA基因缺失株万古霉素耐药性有所下降。结论 本地区hVISA的流行率为17.9%，并且5年来检出率呈逐年上升的趋势，mgrA基因可能与万古霉素耐药性有关，本研究推测mgrA基因下调可使万古霉素耐药性下降，研究为进一步明确金黄色葡萄球菌对万古霉素的耐药机制提供了新的理论基础。
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论文2020, 45(2): 181-186.目的 探究呼和浩特地区住院患者分离肺炎链球菌抗生素耐药基因及携带毒力基因分布情况，了解儿童株和成人株之间的差异。方法 收集内蒙古医科大学附属医院2010年10月—2016年4月临床患者分离89株肺炎链球菌，采用PCR技术检测其携带耐药和毒力基因表达情况，分别统计分析其在儿童及成人分布不同。结果 89株肺炎链球菌耐药基因pbp2a、pacE阳性率为100%；pbp2b、pbp3、teM、ermB、gyrB和parC阳性率在90%以上；tetM、teO基因阳性率分别为51.7%、36.0%。pbp1a和tet基因在儿童分离株和成人分离株之间有差异(χ2=5.107和22.984, P=0.01)。毒力基因stkP、nanA和piaA阳性率为100%；pcsB、phtD、pneumolysin、lytA、pspA和psaA基因阳性率均在90%以上；bacteriocin和clpP基因检测率较低，分别为79.8%和68.5%；cps2A基因在儿童株和成人株之间有差异(P=0.031)。结论 肺炎链球菌儿童分离株耐药基因携带率低于成人分离株，但毒力基因携带率明显高于成人分离株，不同人群肺炎链球菌菌分离株的生物学特征差异及其机制有待进一步研究。
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论文2020, 45(2): 187-191.目的 评价磷霉素与头孢哌酮/舒巴坦作为基础药物，二者联用及分别与亚胺培南、米诺环素的联合用药方案，用于多重耐药鲍曼不动杆菌的体外联合抗菌效应对比。方法 分离多重耐药鲍曼不动杆菌临床株30株，采用微量肉汤稀释棋盘法，测定不同浓度组合的抗生素联用最低抑菌浓度，并计算部分抑菌浓度指数(fractiona inhibitory concentration index, FICI)判定联合效应。将不同联合用药配伍方案进行对比，评价优劣。结果 磷霉素联合亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦联合亚胺培南、磷霉素联合米诺环素、头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素、头孢哌酮/舒巴坦联合磷霉素，FIC指数分布分别为：FICI≤0.5占56.7%(17/30)、10%(3/30)、36.7%(11/30)、50%(15/30)、6.7%(2/30)；0. 5＜FICI≤1占43.3%(13/30)、83.3%(25/30)、63.3%(19/30)、40%(12/30)、50%(15/30)；1＜FIC＜4占0、6.7%(2/30)、0、10%(3/30)、43.3%(13/30)；FIC≥4均为0。磷霉素和头孢哌酮/舒巴坦分别使联用后的亚胺培南MIC50降为单用时的1/16、1/2，MIC90降为单用时的1/8、1/2；均使联用后的米诺环素MIC50、MIC90降为单用时的1/8和1/4。结论 联合用药方案对比，头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素最具优势，协同作用最强，优于磷霉素联合米诺环素，但提高米诺环素抗菌活性的能力相当。头孢哌酮/舒巴坦联合亚胺培南以相加、无关效应为主，试验结果可见联用后效果逊于磷霉素联合亚胺培南，且磷霉素提高亚胺培南抗菌活性的能力更强。
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论文2020, 45(2): 192-198.目的 评价哌拉西林/三唑巴坦(piperacillin/tazobactam, PZ)与碳青霉烯类经验性治疗粒细胞缺乏伴发热(febrile neutropenia, FN)的有效性与安全性，为临床合理用药提供循证依据。方法 根据Cochrane指南，检索PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、中国知网、维普数据库及万方数据库中关于PZ与碳青霉烯类用于治疗粒细胞缺乏伴发热的有效性与安全性的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)文献报道。使用RevMan5.3软件进行Meta分析，比较PZ与碳青霉烯类在治疗FN上的有效性与安全性差异。结果 纳入了6篇文献，共1159例次患者。Meta分析结果显示哌拉西林/三唑巴坦与碳青霉烯类在治疗成功率上无差异(P＜0.05)，但有着更低的不良反应发生率(95%CI: 0.44~0.94, P=0.02)。结论 哌拉西林/三唑巴坦可代替碳青霉烯类作为经验性治疗粒细胞缺乏伴发热的首选药物。
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论文2020, 45(2): 199-S1.目的 考察肾功能正常患者万古霉素稳态谷浓度的分布情况，明确影响万古霉素稳态谷浓度的相关因素。方法 收集肾功能正常(肌酐清除率≥50mL/min)且接受万古霉素常规给药方案(1g q12h)治疗的感染患者血样，采用酶免疫扩大法测定万古霉素稳态谷浓度，应用有序多元Logistic回归分析万古霉素稳态谷浓度与患者基本资料及生化指标的相关性。结果 纳入331例符合入排标准的感染患者，统计分析发现，41%(136/331)的患者万古霉素稳态谷浓度低于10μg/mL，而稳态谷浓度高于20μg/mL占15%(48/331)，仅44%(147/331)的稳态谷浓度达到指南推荐的目标范围(10~20μg/mL)。有序多元Logistic回归结果显示，患者的年龄(P<0.001)、体重(P<0.001)、肌酐清除率(P<0.001)、重症感染(P=0.022)以及高血压(P=0.022)是影响万古霉素稳态谷浓度的危险因素。结论 可以根据患者的年龄、体重、肌酐清除率、感染类型及血压情况来综合调整万古霉素的给药方案，以更好地实现个体化用药。
