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2020年, 45卷, 第3期
刊出日期：2020-03-25
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论文2020, 45(3): 203-211.药物注射剂可分为普通(水溶性)注射剂和特殊注射剂，特殊注射剂应更重视对其体内疗效的评价；通过对已有的临床/质量数据、文献资料的系统梳理，揭示国产仿制药与参比制剂的质量/关键质量属性差异；评估国产仿制药与参比制剂疗效/安全性的一致性；并通过提高产品的工艺控制能力，保证产品质量的持续一致性，是注射剂一致性评价的基本方法；对国内独有的品种，应在明确其临床价值后再进行评价研究。
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论文2020, 45(3): 212-217.目的 评价国内注射用阿莫西林钠/氟氯西林钠的质量，并对质量标准进行完善。方法 采用法定检验方法结合探索性研究对2019年国家药品抽验中得到的47批次样品进行检验。通过对杂质谱、水活度、温度、药物与胶塞相容性等项目的考察，分析本品的质量状况。结果 按法定标准检验，47批次样品的合格率为100%。采用新建立的杂质谱分析方法，确证了各杂质的结构及来源；证明水活度与温度对样品的降解有促进作用；胶塞中环硅氧烷类化合物及抗氧剂有向药品中迁移的趋势。结论 注射用阿莫西林钠/氟氯西林钠总体质量较好；现行质量标准仍应提高，建议修订有关物质检查方法，增加对特定杂质的控制；严格控制药品生产、流通、贮藏过程中的温、湿度；建议企业选择与本品具有更好相容性的优质胶塞。
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论文2020, 45(3): 218-223.目的 评价国内上市不同厂家生产的注射用盐酸头孢替安的质量状况。方法 按照国家评价抽验计划要求，采用法定检验方法结合探索性研究进行样品检验，统计分析注射用盐酸头孢替安的整体质量水平。结果 按法定标准检验抽验209批次样品，不合格1批次，不合格项目为溶液的澄清度。本次评价共涉及10个局颁标准及3个进口注册标准，其方法及限度不统一，部分标准存在碳酸钠含量、纯度等安全性及有效性项目缺失的问题。建立了新的有关物质检查法，并采用LC/MS等方法对杂质的来源进行了归属，对部分杂质结构进行了推断。结论 国内注射用盐酸头孢替安总体质量较好，但存在溶液的澄清度及原料残留溶剂不合格的情况，值得关注；现行标准有待统一和提高。
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论文2020, 45(3): 224-233.目的 对国产盐酸米诺环素胶囊的质量现状进行评价。方法 采用法定标准检验与探索性研究相结合，对国家药品计划抽验的159批次样品与调研企业收集样品进行检验与统计分析。结果 法定标准检验结果显示159批次盐酸米诺环素胶囊合格率100%。探索性研究建立新的有关物质HPLC测定方法分离效果更好，对产品有关物质质量的评价更全面准确；本品以差向米诺环素为主要杂质，抽验样品中杂质的种类及个数基本相同，但不同内容物性状胶囊的杂质含量存在差异；无复合袋包装的产品更易吸潮及降解；国内外原料为同一晶型；不同内容物性状胶囊的溶出行为存在差异。结论 国内盐酸米诺环素胶囊质量总体良好，现行质量标准需进一步修订完善。建议企业对制剂生产工艺进行优化，选用阻隔性能优良的包材，以保证产品质量。
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论文2020, 45(3): 234-240.目的 评价国产左氧氟沙星片的质量现状并分析存在的问题。方法 按照2018年国家药品抽检计划总体要求，采用法定标准检验方法和探索性研究方法进行检验和统计分析。结果 按法定标准检验97批次样品，合格率为100%。探索性研究对本品主要杂质的来源与结构进行确证，明确其杂质水平主要与原料药质量有关；本品与原研药在各溶出介质中的溶出行为存在不同程度的差异，尤以0.1g规格片的差异更为显著，提示仿制药一致性评价工作中，应重点关注0.1g规格片的一致性；0.5g规格刻痕片的分割能力不及原研药，存在用药剂量不准确的风险。结论 左氧氟沙星片现行质量标准可行，国产左氧氟沙星片生产工艺控制良好，质量较稳定均一，质量总体评价较好。0.5g规格刻痕片的分割能力有待进一步提高。
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论文2020, 45(3): 241-246.目的 评价国产乳酸环丙沙星滴眼液的质量现状。方法 采用现行法定标准检验结合探索性研究结果，对市场上3家企业生产的36批乳酸环丙沙星滴眼液的质量进行比较分析，通过对含量测定、有关物质及抑菌剂合理性等项目的考察，结合稳定性试验，分析不同企业产品的质量差异。结果 法定标准检验36批乳酸环丙沙星滴眼液，合格率为100%；探索性研究显示，该品种现行标准多个安全性检查项目缺失、检验方法专属性差、标准不统一。结论 国内乳酸环丙沙星滴眼液整体质量一般，现行质量标准有待提高。
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论文2020, 45(3): 247-251.目的 通过对4家生产企业的50批依诺沙星滴眼液的质量分析，评价依诺沙星滴眼液的质量现状。方法 采用现行法定标准及探索性研究的检测方法，分析pH对依诺沙星溶解性的影响、有关物质、抑菌剂使用的合理性等项目，探讨依诺沙星滴眼剂处方及工艺的合理性。结果 按法定标准检验50批依诺沙星滴眼液，合格率为100%；但探索性研究发现，仅66%的产品中抑菌剂的含量在处方量的80%~120%范围，两家企业处方中的抑菌剂含量偏高，部分处方不合理。结论 国内依诺沙星滴眼液整体质量亟待提高。
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论文2020, 45(3): 252-258.目的 评价国内不同企业生产的莫匹罗星软膏的质量。方法 按照现行质量标准检验结合探索性研究，包括对产品的有关物质、聚乙二醇含量、黏度、粒度、酸碱度、透皮吸收等的考察，综合评价产品质量及现行质量标准对产品质量的可控性。结果 抽取的127批样品，按国家标准检验合格率为100.0%。探索性研究结果表明，酸碱度测定结果均近中性；6个生产企业样品杂质种类和水平相近；但黏度、粒度、透皮吸收等存在差异。结论 目前莫匹罗星软膏总体质量较好；现行标准需进一步完善，建议增/修订有关物质检测方法；建议企业对莫匹罗星软膏剂的处方、工艺进行再评价。
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论文2020, 45(3): 259-266.目的 评价硫酸新霉素软膏的质量现状并分析存在的问题。方法 按法定标准检验与探索性研究相结合，对原料及国家计划抽验的2批次制剂进行检验，通过对软膏及原料的粒径、晶型、有关物质、杂质谱、含量测定方法等的考察，分析原料及制剂的质量状况及质量标准合理性。结果 按法定标准检验2批次硫酸新霉素软膏，合格率为100%。探索性研究显示软膏含量均匀性欠佳，进一步分析原因，发现原料粒径大小及分布均欠均匀，且原料在存放及制剂过程中易发生转晶；针对质量标准中缺失的有关物质检查项，建立了硫酸新霉素含量测定及有关物质检查的HPLC-PAD方法，并对杂质谱进行研究；初步完成了HPLC-PAD法替代微生物检定法测定硫酸新霉素效价的量效一致性研究。结论 国内硫酸新霉素软膏质量总体良好；原料粒径不均匀及易发生结晶形态的转变，可能导致制剂含量均匀性欠佳；建议原料及软膏现行标准中增订有关物质检查项，用HPLC-PAD法替代传统的效价测定；建议原料药企业对原料工艺进行优化，以进一步提高产品质量。
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论文2020, 45(3): 267-273.目的 评价国产氯霉素滴眼液的稳定性，讨论稳定性相关的影响因素。方法 采用最小二乘法拟合水解动力学方程，比较水解反应的溶剂同位素效应，探讨氯霉素的水解反应机理，揭示影响氯霉素水解反应的诸因素；研究氯霉素在不同水溶液环境中的光反应特性，根据光降解杂质探讨氯霉素滴眼剂的光降解反应机理；根据氯霉素滴眼液的降解反应机理，评价制剂处方、工艺的合理性。结果 氯霉素水溶液的水解反应为一般碱催化假一级反应，水解速度主要与缓冲盐的种类、pH和温度有关；氯霉素水溶液的光反应为自由基连锁反应；市场上不同企业的氯霉素滴眼液中未检出对硝基苯甲醛，但氯霉素二醇物在不同企业的产品中差异较大，不合格产品氯霉素二醇物的含量与贮存时间呈明显正相关。结论 氯霉素滴眼液中氯霉素的光降解反应已经得到较好的控制，控制氯霉素的水解反应是质量控制的关键。
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论文2020, 45(3): 274-285.目的 建立青霉素杂质谱HPLC分析方法，并将其转换成UPLC/UHPLC方法。方法 以青霉素混合降解溶液为样品；首先分析《中国药典》(2010年版，ChP2010)方法甲醇-缓冲盐二元流动相色谱系统的缺陷；再利用实验设计理念，以响应曲面法(response surface methodology，RSM)的中心组合设计(central composition design，CCD)对色谱系统进行优化，满意度函数法确定最优色谱条件，并优化梯度洗脱条件；最后，利用软件对HPLC方法的流速、进样体积和梯度时间进行几何缩放，并通过色谱柱的选择，将其分别转换为UPLC方法和UHPLC方法。结果 新HPLC方法：色谱柱为Capcell Pak C18 MGII(4.6mm×250mm，5μm)，流速：1.0mL/min，进样体积：20μL；UPLC方法：色谱柱为Cortecs C18(2.1mm×100mm，1.6μm)，流速：0.35mL/min，进样体积：2.0μL；UHPLC方法：Cortecs C18(4.6mm×150mm，2.76μm)，流速：0.8mL/min，进样体积：10μL。3种方法的检测波长均为225nm，柱温均为34℃；流动相A均为磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾10.6g，加水至1000mL，用磷酸调pH至3.4)-甲醇(72:14，V/V)，流动相B均为乙腈；均为梯度洗脱，但梯度洗脱表不同。结论 3个色谱系统的分离效果(出峰顺序和个数)相似。新HPLC方法可以分离出更多的降解杂质，并明显改善了青霉素峰的拖尾，缩短了分析时间。
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论文2020, 45(3): 286-292.目的 通过研究头孢硫脒多晶型的有效表征方法，探索不同厂家产品的晶体特征及分类。方法 本文采用NIR、FTIR、Raman、XRD、TGA和MDSC等多种技术手段，建立注射用头孢硫脒混晶特征的表征方法。结果 分子光谱及成像方法揭示了注射用头孢硫脒晶型特征为混晶。NIR法能够综合反映物质的理化性质，宏观地表征并区分各制剂混晶特征的差异；XRD法能够精确表征制剂晶体特征的细微差异，而MDSC法则有效地表征混晶中的晶体及其相对关系等特征，二者结合能够在没有晶型标准品的情况下，推出各晶体的XRD特征峰信息，进一步对混晶中晶体进行定性。上述3种方法结果相互验证，互为补充。结论 NIR法可作为晶型分类的首选方法，有晶型标准品时，XRD法为晶型特征首选表征方法，无晶型标准品时可使用MDSC法结合XRD法晶体特征信息，进而实现晶型特征表征。通过对头孢硫脒制剂的晶型特征的表征，我们可以进一步探索产品的质量控制水平和稳定性等工艺信息。
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论文2020, 45(3): 293-299.目的 建立适合国内各生产企业注射用哌拉西林钠/三唑巴坦钠有关物质测定的方法。方法 采用高效液相色谱法，色谱柱为Thermo Hypersil-ODS(4.6mm×25cm, 5μm)；以乙腈-4g/L磷酸二氢钠溶液溶液(2:98)(用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0)为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱；检测波长220nm；流速1.5mL/min。结果 与中国药典2015年版所收载的有关物质检查法比较，梯度洗脱方法提高了杂质检出能力，共检出14个已知杂质，杂质分离完全，杂质谱更加完整，能够同时控制二聚体等聚合物杂质。经方法学验证，各杂质在线性范围内线性关系良好，回收率结果方法准确可靠。结论 该方法能够全面的反应本品的杂质情况，适合国内各企业样品的检测。
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论文2020, 45(3): 300-305.目的 建立氨苄西林丙磺舒胶囊中有关物质的分析方法。方法 针对复方制剂的特点，对现行标准进行修订，改变了梯度洗脱程序，建立了HPLC梯度洗脱法，并利用杂质归属分区域计算法计算氨苄西林丙磺舒胶囊中有关物质的含量。结果 增加了氨苄西林闭环二聚体的限度，按拟定标准对38批次胶囊进行检验，28批次合格，10批次不合格。结论 本法分离度好，灵敏度强，适用于氨苄西林丙磺舒胶囊中有关物质的测定，可为复方制剂的质量控制与安全性评估提供数据参考。
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论文2020, 45(3): 306-310.目的 建立莫匹罗星软膏有关物质HPLC分析方法。方法 采用Agilent Zorbax C8(250mm×4.6mm, 5μm)色谱柱，柱温：30℃，流动相：以pH5.7乙酸铵溶液-四氢呋喃不同比例线性梯度洗脱，流速：0.8mL/min，检测波长：240nm，进样量：20μL。结果 莫匹罗星及莫匹罗星杂质C、D、E分别在25~100μg/mL浓度范围内线性关系良好；定量限分别为0.016、0.047、0.019及0.020μg；杂质C、D和E的平均回收率分别为103.7%、98.6%和93.9%；重复性RSD均小于1.0%；酸、碱、高温、氧化、光照强制降解试验证明方法的专属性良好。结论 所建立的方法专属性、准确性及耐用性均良好，可用于莫匹罗星软膏有关物质的检测。
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论文2020, 45(3): 311-S1.目的 通过调查国产乳酸环丙沙星滴眼液抑菌剂的使用情况，对本品抑菌剂使用的合理性进行分析。方法 参考ChP2015四部通则1105，采用菌数计数法，通过方法适用性试验确定各时间各浓度点的存活菌数。参照ChP2015四部通则1121，评价各企业样品的抑菌效力是否满足控制要求。结合抑菌效力结果及各企业处方，讨论抑菌剂使用的合理浓度。结果 3个企业提供的处方中，2家企业使用苯扎溴铵，1家企业使用羟苯乙酯。抑菌剂含量均达标80.0%~120.0%的要求。使用苯扎溴铵为抑菌剂两企业抑菌效力均能达到A级，但存在添加过量的问题，使用羟苯乙酯作为抑菌剂的企业抑菌效力仅能达到B级，存在安全隐患。结论 国产乳酸环丙沙星滴眼液中的抑菌剂存在处方不合理问题，有较大的优化空间，抑菌剂的使用应满足最低有效原则。
