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综述2021, 46(10): 897-909.摘要：雷帕链霉菌(Streptomyces rapamycinicus)是一种重要的工业菌株，主要用于生产新型大环内酯类抗生素——雷帕霉
素。该抗生素具有抗真菌、抗肿瘤、免疫抑制和抗衰老等众多生物活性，临床上主要用作器官移植的免疫抑制剂以及抗肿瘤药
物。全基因组测序表明，雷帕链霉菌野生型菌株NRRL5491基因组全长12.7Mb，编码多达48个次级代谢产物生物合成基因簇(共
长达3Mb)，证明其具备强大的次级代谢潜力。除雷帕霉素以外，至今已有多种活性天然产物被鉴定，包括放线菌酸、尼日利亚
菌素、洋橄榄叶素、安莎类抗生素和六烯类抗生素等，相关合成基因簇及其生物合成途径已被解析。本文将就雷帕链霉菌中各
种次级代谢产物的生物学功能、生物合成基因簇及其生物合成过程等研究进展进行总结梳理，并就如何更好挖掘雷帕链霉菌中
的活性天然产物进行简单展望与讨论。 -
综述2021, 46(10): 910-916.摘要：多杀菌素是一种由刺糖多孢菌产生且具有优秀抗虫活性的生物农药。目前多杀菌素产量普遍较低，而提高其产量的
关键之一是选育高产菌株。尽管刺糖多孢菌全基因组序列已完成解析，但由于多杀菌素生物合成途径的复杂性及对其调控机制
认识的匮乏性，构建高产基因工程菌株依然存在很大困难。利用诱变技术选育多杀菌素高产菌株，是一种有效便捷的方法。除
了传统的物理化学诱变外，新型诱变育种技术如核糖体工程、等离子体技术、基因组重排、航天诱变育种等在高产菌株选育中
都发挥了重要作用。本文综述了近年来相关研究，阐述了高通量筛选技术，并对其未来的研究方向进行展望。 -
综述2021, 46(10): 917-921.摘要：细菌生物被膜的产生使传统抗菌药物难以对其进行有效的清除，进而导致严重感染的复发和持续性感染, 是人类目
前面临的又一新的挑战。生物被膜细菌中由于营养物质和代谢产物的积累，促使药物主动外排系统相关基因表达明显增加, 使
外排泵转运多种不同类型的化合物能力增强，从而产生多重耐药表型，是引起细菌耐药的主要机制之一；外排泵基因的表达对
生物被膜细菌的生长和耐药性增强方面有着重要作用。本文从生物被膜耐药的影响因素、药物主动外排系统参与生物被膜形成
及其影响、外排泵抑制剂对生物被膜耐药的影响几个方面对细菌药物主动外排系统在生物被膜耐药中的作用进行综述。 -
微生物药物筛选2021, 46(10): 922-927.摘要：目的 构建以人ApoB为靶点的基因表达调节剂的高通量筛选模型，筛选apoB基因表达下调剂。方法 以人基因组
DNA为模板，通过PCR扩增apoB基因上游的启动子序列，将扩增的DNA片段克隆至荧光素酶报告基因质粒pGL4.17，采用脂质
体介导的方法将重组质粒转染人肝癌细胞HepG2，经G418抗性筛选，获得稳定转染细胞株。应用槲皮素对筛选模型进行评价，
进而基于检测荧光素酶的表达活性变化筛选人apoB基因表达下调剂。结果 PCR扩增得到人apoB基因上游的启动子序列，构建
完成相应的重组荧光素酶报告基因质粒pGL4-apoB-P，建立了稳定转染细胞株ApoB-Luc HepG2。以槲皮素为阳性化合物进行模
型评价，Z'因子为0.77，符合高通量筛选的要求。应用该模型对5688个微生物发酵液粗提物进行筛选，获得了2株阳性菌株。 结
论 建立了人apoB基因表达下调剂筛选模型，并应用于微生物来源样品的筛选。 -
遗传育种与生物合成2021, 46(10): 928-931.摘要：目的 考察血红素合成基因的异源表达对链霉菌HCCB10043产环脂肽类抗生素A21978C的影响。方法 应用PCR方
法扩增血红素合成基因hemA、hemC，使用属间接合转移的方法转化入链霉菌HCCB10043中，获得异源表达菌株。通过HPLC检
测突变株A21978C产量的变化。结果 通过筛选获得血红素合成基因hemA、hemC异源表达菌株，过表达后突变株A21978C产量
相比亲株增加了20%。结论 血红素合成基因的异源表达可提高链霉菌代谢产物A21978C的产量。 -
分离纯化与化学合成2021, 46(10): 932-937.摘要：目的 本论文主要进行了蒽环类抗肿瘤药物盐酸伊达比星绿色制备工艺的研究。方法与结果 首先起始原料柔红霉
素与三氟乙酸乙酯反应得到中间体1，采用金属镍催化剂/有机膦配体/硅烷还原剂一步脱除蒽环类化合物4-位甲氧基，在碱性条
件下脱保护基成盐得到盐酸伊达比星。结论 该工艺大大缩短反应步骤及降低合成成本，避免传统半合成工艺带来的有毒有害
试剂使用，适合工业化放大，绿色环保。制备总收率为57.0%，纯度为99.5%。 -
分析质控与制剂2021, 46(10): 938-944.摘要：目的 建立可以灵敏、准确和可靠地检测十一烷基灵菌红素(undecylprodigiosin，UP)含量的方法，为UP进一步的理
论研究和工业应用提供支持。方法 分别采用分光光度计和高效液相色谱(HPLC)，构建UP的定量检测方法。结果 基于HPLC
的分析条件的优化，发现UP在甲醇-甲酸水溶液梯度洗脱体系下的理论塔板数高于10000，表明UP可以得到有效的分离和检测。
分光光度法测定UP的线性范围为0.25~10mg/L，而采用HPLC法时线性范围则可扩展到0.1~30mg/L。HPLC法测得的UP含量比分
光光度法更为精确。 HPLC法的检测限为0.025mg/L，加标回收率为98.51%~105.03%。HPLC法还具有精密度高、重复性好、稳
定性强的特点。结论 HPLC法可以作为UP的定量分析方法。 -
药理与临床2021, 46(10): 945-951.摘要：目的 通过测定左氧氟沙星对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的最低抑菌浓度(MIC)和防耐药突变浓度(MPC)，研究携
带耐药基因的肠杆菌科细菌对左氧氟沙星MPC的影响。方法 采用琼脂二倍稀释法测定左氧氟沙星对76株大肠埃希菌和60株
肺炎克雷伯菌的MIC、MPC并计算各自的MIC90、MPC90、SI(MPC/MIC)等值。采用PCR扩增超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和qnr耐
药基因，并统计分析产与非产ESBLs和带与不带qnr各组间MIC、MPC的差异。结果 左氧氟沙星对大肠埃希菌产ESBLs组和
非产ESBLs组的MIC90分别为4和1μg/mL，MPC90分别为10.24和3.2μg/mL。对肺炎克雷伯菌产ESBLs组和非产ESBLs组的MIC90
分别是1和0.0625μg/mL，MPC90分别为5.12和1.6μg/mL。左氧氟沙星对大肠埃希菌带qnr基因组和不带qnr基因组的MIC90分别为
0.5和1μg/mL，MPC90分别为12.8和4.096μg/mL。对肺炎克雷伯菌带qnr基因组和不带qnr基因组的MIC90均是0.5μg/mL，MPC90
分别为6.4和2.56μg/mL。产与非产ESBLs组和带与不带qnr基因组的MIC无统计学差异，但产ESBLs组的MPC明显高于非产组
(P<0.001)，耐药基因qnr的存在亦显著提高了临床菌株的MPC值(P<0.05)。结论 本研究证明临床上产ESBLs和带qnr基因的肠
杆菌会增加MPC从而导致细菌耐药。测定致病菌的MPC，尽量延长治疗期间血药浓度高于MPC的时间，则最大程度上抑制了耐
药突变株的富集扩增。针对MIC在左氧氟沙星敏感折点以下的产ESBLs和/或带qnr基因的肠杆菌，应结合PK/PD特点和MSW理
论优化给药方案从而达到兼顾临床疗效和耐药预防的目的。 -
药理与临床2021, 46(10): 952-957.摘要：目的 了解杭州市中医院2015—2019年临床分离菌的构成变化和对常用抗菌药物的耐药变迁，为临床合理应用抗菌
药物提供有力的数据支持。方法 对杭州市中医院5年间临床分离菌做回顾性分析，采用KB法及自动化仪器法按统一方案进行
抗菌药物敏感性试验。按 CLSI 2019版判断结果，采用WHONET5.6软件进行分析。结果 2015年1月—2019年12月临床分离菌
株共30,634株，革兰阳性菌占29.6%(9,067/30,634)，革兰阴性菌占67.9%(20,789/30,634)。5年间分离的病原菌排名前10位的细菌
分别是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、奇异变形菌、屎肠球菌、粪肠球菌、嗜
麦芽寡养单胞菌和无乳链球菌。金黄色葡萄球菌中耐甲氧西林株的平均检出率由2015年的59.9%下降至2019年的46.2%，未发现
万古霉素和替考拉宁耐药菌株。肠杆菌科细菌对碳青霉烯类仍较为敏感，但是，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率
较高。大肠埃希菌对美罗培南和亚胺培南的耐药率在2015年到2019年间，从2015年的10.2%和2.2%，逐渐上升后又逐渐回落至
2019年的4.2%和6.2%。肺炎克雷伯菌对美罗培南和亚胺培南的耐药率从2015年的14.7%和5.3%，分别上升至2019年的19.5%和
24.2%。 在非发酵菌中，包括铜绿假单胞菌和不动杆菌属对亚胺培南和美罗培南的耐药率均呈下降趋势。结论 本院5年的耐药
监测显示，我院临床分离菌对常用抗菌药物的耐药率普遍较高，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的检
出率仍较高。应进一步加强院感防控措施和抗菌药物临床应用管理措施，持续做好细菌耐药性监测工作，指导临床合理使用抗
菌药物。 -
药理与临床2021, 46(10): 958-963.摘要：目的 通过分析319例儿童外阴阴道炎检出病原菌及其耐药性，为儿童外阴阴道炎的精准诊疗提供帮助及指导。
方法 选取我院319例外阴阴道炎儿童为研究对象，采集阴道分泌物进行微生物培养、鉴定及药敏实验，应用WHONET 5.6、
SPSS 21.0软件对数据进行分析处理。结果 共检出病原菌339株，前5位病原菌为流感嗜血菌97株(28.6%)、化脓链球菌54株
(15.9%)、白念珠菌45株(13.3%)、大肠埃希菌31株(9.1%)、苏黎世放线菌14株(4.1%)。患儿年龄分布14d~16岁，中位年龄6岁
1个月，3岁以上年龄组检出294例(86.7%)，各年龄组检出病原菌略有不同；季节分布上，10~12月份检出病原菌最多102例
(30.1%)。主要检出病原菌对常见抗生素耐药性整体上低于其他研究中儿童细菌耐药率，检出革兰阴性菌对头孢菌素、碳青霉烯
类等抗生素耐药率较低；检出主要革兰阳性菌对红霉素、克林霉素耐药率均最高(>90%)，MRSA检出率为18.2%，未检出万古霉
素耐药菌株；45株白念珠菌对伊曲康唑耐药率为3.8%，对其他抗真菌药均敏感。结论 外阴阴道炎是常见的小儿妇科问题，细
菌为最常见的病原菌，年龄季节等因素也会影响儿童外阴阴道炎的发生发展。检出主要病原菌对常用抗生素耐药性均低于儿童
其他部位感染病原菌，临床应及时采集标本检测，合理应用抗菌药物治疗。 -
药理与临床2021, 46(10): 964-969.摘要：目的 监测重症感染患者替考拉宁起始负荷剂量治疗第2天的血药谷浓度(Cmin)及目标浓度(Cmin≥10mg/L)达标情
况，探讨早期血药谷浓度的影响因素。方法 对2018年3月—2019年3月重症医学科38例使用替考拉宁治疗的重症感染患者进行
回顾性分析，根据起始负荷剂量分为高剂量组(≥10mg/kg)和低剂量组(＜10mg/kg)，均间隔12h静脉注射3剂，于第3剂前30min
采集血样，应用高效液相色谱法(HPLC)测量Cmin。分析替考拉宁Cmin分布情况、目标浓度达标率及影响因素。结果 38例血样
Cmin为(11.06±3.88)mg/L，其中63.2%(24/38)达标，36.8%(14/38)未达标；高剂量组较低剂量组可明显提高目标Cmin达标率(82.4%
vs 47.6%，P＜0.05)，肾小球滤过率(GFR)≥60mL/min/1.73m2的患者达标率显著低于GFR＜60mL/min/1.73m2的患者(51.9% vs
90.9%，P＜0.05)；Cmin未达标组的GFR明显高于Cmin达标组[(135.03±62.22)mL/min/1.73m2 vs (81.8±54.62)mL/min/1.73m2，P
＜0.05]。结论 重症感染患者使用≥10mg/kg的替考拉宁起始负荷剂量可较快达到有效血药谷浓度，高GFR是影响Cmin达标的重
要因素，有必要结合重症患者的药代动力学优化替考拉宁治疗剂量。 -
药理与临床2021, 46(10): 970-974.摘要：目的 通过分析1例成功治愈的重型新型冠状病毒肺炎(COVID-19)合并2型糖尿病患者的药物治疗及评价，以期为
COVID-19合并糖尿病患者的诊治策略提供参考。方法 本文通过收集患者流行病学史、临床表现、既往史、诊治经过及治疗
药物，评价其治疗过程中抗病毒、降糖、抗炎、抗感染、增强免疫、平喘等药物使用的合理性并提出药学建议。结果 该患者
使用阿比多尔和连花清瘟胶囊进行抗病毒治疗合理，两药对血糖波动无影响，为COVID-19合并糖尿病患者抗病毒药物治疗的
优选方案。患者使用甲泼尼龙40mg静脉滴注3d，适应症、疗程、剂量均合理，但需注意激素对血糖的影响。患者使用胰岛素促
泌剂格列美脲降糖不适宜，二甲双胍对于COVID-19合并糖尿病患者的血糖控制可作为首选。胸腺法新对患者有可能发挥增强
细胞免疫的作用，但属于超说明书用药。另外，左氧氟沙星和氨茶碱的使用存在药物相互作用，对该患者不适宜。 -
药理与临床2021, 46(10): 975-979.摘要：目的 基于CMI指数调整DDD评价南京市第一医院科室抗菌药物使用水平。方法 收集2017—2019年南京市第一
医院出院病案首页数据，对科室CMI及DDD采用非整秩次方式编秩、计算秩和比、回归方程及分档排序。结果 对28个科室采
取CMI指数调整抗菌药物使用强度的秩和比法评价发现：①28个被评科室中仅有18个科室评价结果相同，占比64.29%；②CMI
调节DDD指标的综合评价比DDD单一评价下调级别的科室有5个；③CMI调节下DDD评价比单一评价上调级别的科室5个。结论
①秩和比法可以通过区分高优和低优指标统一不同的指标量纲，形成综合评价；②CMI调节DDD指标的综合评价可以考虑到疾
病收治因素、搁置抗菌药物合理使用，为抗菌药物DDD的管控迅速提供管理线索；③通过CMI调节DDD指标的综合评价可以提
升管理效率，更加集中有效地对DDD进行管控。 -
其他2021, 46(10): 980-984.摘要： 目的 了解上海地区猪鸡源大肠埃希菌对β-内酰胺类药物耐药情况和超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)耐药基因流行分
布情况。方法 收集2016—2019年上海地区猪鸡源大肠埃希菌1152株；采用微量肉汤稀释法测定其对5种β-内酰胺类药物敏感
性及产ESBLs情况；对产ESBLs菌株进行荧光定量PCR扩增，检测其耐药基因分布情况。结果 1152株大肠埃希菌对氨苄西林
的耐药率最高，为72.8%，对美罗培南的耐药率最低，为0.5%，产ESBLs大肠埃希菌检出率为6.3%；2016—2019年，耐药率与
产ESBLs大肠埃希菌检出率均有降低；产ESBLs大肠埃希菌中检出耐药基因blaTEM(61.1%)、blaCTX-M(55.5%)和blaSHV(5.5%)。结
论 2016—2019年，上海地区猪鸡源大肠埃希菌对β-内酰胺类药物耐药率有所降低，整体耐药情况向好，产ESBLs大肠埃希菌
分离率较低，且基因型以blaTEM和blaCTX-M为主。仍需持续关注产ESBLs等特殊耐药菌的耐药性，掌握流行变迁趋势。
