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专论2022, 47(01): 1-14.摘要：从宏观视角来看, 面对疾病的全球化问题，全球传染病治疗药物 (包括抗病毒药物、抗菌药物、抗真菌药物和其他传染病药物)是很有需求的研究开发领域。21世纪的全球卫生格局需要采取有效的全球行动。近10多年一些新药陆续上市，全球卫生时代变得更加多元化，组织关键行动者尽力对有限项目和投资问题进行协调。美国在21世纪初制定的一些优先发展抗感染药的政策指引下发生了一些变化。本文回顾分析了2011—2020年美国批准上市的抗感染药物：新型抗病毒药物、抗寄生虫药物、抗疟药物和新型抗菌药物，还就其发展情况，从重视抗感染药物耐药和滥用问题，重视抗病毒药物的基础和临床应用研究，抗感染新药成为“神药”有难度和受到资本迎新新抗生物研究乏力，保证药物供应有难度等四方面做了简要分析讨论。希望本文能对新的抗感染药物研发提供参考。
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综述2022, 47(01): 15-21.摘要：ClpP(Casein lytic proteinase P)是一种广泛存在于真核细胞和原核生物中的丝氨酸蛋白酶，可与多种类型AAA+ (ATPase associated with various cellular activity)超家族ATP酶组成多种ClpP蛋白酶复合物，其主要功能是清除或降解细菌胞内合成不当、受损伤、变性聚集或无用的蛋白，并维持正常代谢和压力刺激下胞内蛋白质的动态平衡。近年研究表明，细菌ClpP可协助病原菌在宿主体内生存、繁殖和播散，ClpP在细菌致病过程中发挥重要作用，其相关致病机制也受到广泛关注。近年，细菌对抗生素耐药性不断增强，已严重威胁人类健康，ClpP蛋白酶因其独特的蛋白水解作用而成为抗菌药物研究的新靶点。本文综述了ClpP在不同病原体中的结构、分子功能和不同作用以及相应药物开发方面的研究进展。
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微生物药物筛选2022, 47(01): 22-27.摘要：目的 探究截短侧耳素衍生物ZYY-12h对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抑菌效果及作用机制。方法 采用抑菌圈法和微量肉汤稀释法测定MRSA菌株对ZYY-12h的敏感性，在此基础上绘制时间-杀菌曲线；再测量经ZYY-12h处理后的MRSA细菌悬液A260、通过SDS-PAGE电泳观察细菌可溶性蛋白的含量变化和扫描电子显微镜(SEM)观察细菌的形态结构变化来探究其抑菌机制。结果 ZYY-12h对MRSA菌株有较强的抑菌活性，其最小抑菌浓度(MIC)为0.125 mg/mL，最小杀菌浓度(MBC)为0.5 mg/mL；经ZYY-12h处理后细菌细胞膜的通透性明显变大，菌体可溶性蛋白含量明显减少，且细菌的外部超微形态结构发生改变。结论 截短侧耳素衍生物ZYY-12h对MRSA菌株有明显的抑制作用，且在高浓度下有杀菌作用，其作用机制与改变细菌的膜通透性和抑制细菌蛋白质合成有关。
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遗传育种与生物合成2022, 47(01): 28-34.摘要：目的 解析利普斯他汀(lipstatin)高产菌株毒三素链霉菌AP617-N12CA (S. toxytricini AP617-N12CA)的基因组序列信息，为深入研究该菌株高产lipstatin的分子机理与调控机制奠定基础。方法 联合应用三代单分子测序技术和二代高通量测序技术对AP617-N12CA菌株进行全基因组测序，使用相关软件对测序数据进行进基因组组装、基因预测和功能注释，并对lipstatin及其他次级代谢产物生物合成基因簇进行分析预测。结果 AP617-N12CA菌株整个基因组大约6.99Mb，GC含量73.76%，含有6134个编码序列；基因组由一条长约6.38Mb的线型染色体和一个长约0.61Mb的线型质粒组成；同时预测得到22个次级代谢产物合成基因簇，其中lipstatin基因簇定位在线型质粒右臂区域而非在染色体上。结论 首次完成了AP617-N12CA菌株全基因组完成图绘制，在S. toxytricini菌中首次发现和描述了线型质粒，在线型质粒上定位并鉴定分析了lipstatin基因簇。为S. toxytricini的功能基因组学研究和lipstatin高产机理解析提供了基础数据，对后续相关研究具有重要意义。
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遗传育种与生物合成2022, 47(01): 35-39.摘要：目的 高产庆大霉素产生菌的筛选。方法 对出发菌株绛红小单孢菌GM20190109-15进行常温等离子体(ARTP)和氯化锂复合诱变处理。结果 经高通量筛选，得到一株突变菌株CH20190225-107，经高效液相色谱检测，突变菌株的各组份出峰时间与对照一致，其效价从1547 U/mL提高到2280 U/mL，摇瓶效价较出发菌株提高了47.4%，组分C1、C1a、C2a和C2的相对比例分别为29%、23%、25%和23%，且遗传性状稳定。结论 使用ARTP和氯化锂复合诱变庆大霉素产生菌的，效果较好，提高了庆大霉素的产量和质量。
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分析质控与制剂2022, 47(01): 40-47.摘要：目的 建立HPLC双波长同时测定阿莫西林克拉维酸钾复方制剂的有关物质，并对克拉维酸钾的杂质谱进行分析。方法 采用YMC ODS-AQ C18色谱柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)，以缓冲液[取磷酸二氢钠7.8 g，加水1000 mL使溶解后，用磷酸调节pH值至(3.7±0.1)]为流动相A，以甲醇-缓冲液(90:10, V/V)为流动相B，梯度洗脱，流速为1.0 mL/min，柱温为35℃，检测波长为220和275 nm。通过降解试验及影响因素试验对克拉维酸钾的杂质归属进行分析。结果 克拉维酸钾对酸、碱、氧化、高湿及高温均不稳定，特别是对湿度极为敏感，杂质的含量与水活度成正相关；确定了复方制剂中克拉维酸钾的4个主要降解杂质与1个主要工艺杂质。结论 现行标准缺失克拉维酸钾杂质的有效控制方法，本方法能同时有效控制两个活性成分的降解杂质与工艺杂质。各企业进行该品种一致性评价时应关注其降解杂质与水活度，以保证产品安全性。
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分析质控与制剂2022, 47(01): 48-54.摘要：目的 建立HPLC法测定水合羟基化头孢克洛杂质方法。方法 采用C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)色谱柱；流动相A为0.78%磷酸二氢钠溶液(取磷酸二氢钠7.8 g，加水溶解并稀释至1000 mL，用磷酸调pH至4.0)，流动相B为0.78%磷酸二氢钠溶液(pH 4.0)-乙腈(55:45)；流速1.2 mL/min；检测波长220 nm；柱温25℃。结果 水合羟基化头孢克洛杂质在9.108×10-4~3.4×10-2 mg/mL
范围内线性关系良好(r=1.0000)，平均回收率为104.03%，RSD为0.82%(n=9)，定量限为17.721 ng。在回收率试验中加入的水合羟基化头孢克洛杂质，采用外标法和加校正因子的主成分自身对照法的结果一致，该杂质的相对保留时间约为1.11，校正因子为1.02。结论 该方法操作简便、准确度高、重现性好，可以采用不加校正因子的主成分自身对照法对水合羟基化头孢克洛杂质进行检测。 -
分析质控与制剂2022, 47(01): 55-65.摘要：目的 评价国产注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的质量现状并分析存在的问题。方法 按照2020年国家评价性抽验计划总体要求，对抽验样品进行法定检验并结合探索性研究进行统计分析。结果 39个厂家260批样品按国家标准检验合格率100%。探索性研究主要开展了杂质谱研究、包材相容性、粒度及粒度分布、影响因素及含量均匀度考察。结论 目前国产注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠总体质量较好。现行标准多而重复，产品在生产工艺、内包材、说明书等方面存在缺陷。建议修订质量标准，完善有关物质检查方法，增加含量均匀度检查；建议企业针对上述问题开展一致性评价研究，优化生产工艺，提高产品质量。
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药理与临床2022, 47(01): 66-71.摘要：目的 研究丹酚酸A对Aβ42聚集的干预作用。方法 利用ThT荧光实验法探究金属Zn2+对Aβ42聚集的影响，丹酚酸A对Aβ42聚集和解聚的影响，以及对金属Zn2+诱导Aβ42聚集的干预作用；在无水乙醇溶剂中，合成丹酚酸A-Zn(Ⅱ)配合物并对其结构进行表征，从而探究丹酚酸A对金属Zn2+诱导Aβ42聚集干预作用的机制及过程。结果 金属Zn2+促进Aβ42的聚集，丹酚酸A对Aβ42的聚集具有抑制作用，对Aβ42聚集体具有解聚作用，并且能明显抑制金属Zn2+诱导Aβ42的聚集；成功在体外合成丹酚酸A-Zn(Ⅱ)配合物，根据结构表征结果，推测其可能的结构式为1分子丹酚酸A与1分子金属Zn2+通过丹酚酸A的羧基和羧基邻位的苯环形成配合物，丹酚酸A能和Aβ42竞争性的络合金属Zn2+，从而抑制金属Zn2+诱导Aβ42的聚集和促进金属Zn2+诱导Aβ42聚集体的解聚。结论 丹酚酸A具有双靶点同时抑制作用，为探索丹参治疗AD的作用机制奠定基础。
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药理与临床2022, 47(01): 72-78.摘要：目的 研究硫酸阿米卡星注射剂对凝血功能及溶血的影响。方法 采用不同浓度的硫酸阿米卡星加入到正常血浆中，制备含药血浆，分别测定正常血浆及含药血浆中的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)的含量。分别用光度法及目视法比较两种溶剂中，硫酸阿米卡星注射剂引起的溶血反应。结果 测定结果表明，阿米卡星浓度为128 mg/L时(为说明书最大血药浓度的2倍)，与正常血浆对照相比，0h的APTT值均有显著性增加(P＜0.01)。加入药物作用2和3 h后，样品浓度为64和32 mg/L时，APTT结果均有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。作用3h后，注射用硫酸阿米卡星在浓度为16 mg/L时，APTT结果依然有显著性差异(P＜0.01)。APTT值与阿米卡星浓度呈线性相关(R2＞0.95)。用0.9%氯化钠注射液作为稀释液达到5 mg/mL临床配伍浓度时，存在溶血的安全隐患。而以5%葡萄糖注射液为稀释液的供试品溶液达到10、5和2.5 mg/mL临床配伍浓度时，9家企业22批次产品溶血率均小于5%，均未发生溶血现象。结论 在体外实验中，硫酸阿米卡星注射剂可以影响血凝检测结果。硫酸阿米卡星注射剂存在溶血安全隐患，临床配伍时，选用5%葡萄糖注射液为稀释液可能会更安全。
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药理与临床2022, 47(01): 79-83.摘要：目的 及时掌握辽宁地区沙门菌整合子的分布以及对常用抗菌药物的耐药情况，获取沙门菌整合子与耐药性的相关性，从而为临床用药及治疗提供指导。方法 本文对来源于食品以及病患的149株沙门菌，利用PCR扩增的方法，进行整合子类别的筛选，并将扩增的整合子基因盒进行基因测序，同时通过药敏板测定(耐药性实验)对沙门菌与15种临床常用抗菌药物的耐药相关性进行研究。结果 149株沙门菌中未发现第II类、第III类整合子，检出第I类整合子的菌株50株，I类整合子阳性率为33.6%。50株整合子阳性菌株中25株携带耐药基因盒，片段范围从1500~1800 bp。测序结果表明，其中22株整合子携带dfrA17-aadA5基因盒，2株携带dfrA12-aadA2基因盒，1株首次检出罕见耐药基因盒linG。根据整合子携带情况不同，对15种抗菌药物的耐药率进行对比分析，结果显示整合子阳性菌对9种抗菌药物的耐药率显著高于整合子阴性菌(P<0.01)，分别为氨苄西林、四环素、氯霉素、头孢噻肟、头孢唑林、庆大霉素、复方磺胺甲恶唑、阿奇霉素和环丙沙星。辽宁地区沙门菌多重耐药率达50.3%。结论 I类整合子在沙门菌中分布广泛，抗性基因表型与耐药结果相一致，整合子的携带与沙门菌多重耐药率高度相关。沙门菌对亚胺培南和头孢西丁保持高敏感率，可以用于对常规抗菌药物耐药的沙门菌的治疗。
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药理与临床2022, 47(01): 84-89.摘要：目的 分析血流感染(bloodstream infection, BSI)患者的临床特征和病原菌情况，为BSI治疗和院内感染防控提供依据。方法 回顾性分析2014年8月—2019年7月上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区BSI住院患者的临床和病原学资料，采用Whonet 5.6软件进行耐药统计。结果 196例患者发生BSI，男132例，平均年龄62岁；90.8%患者有基础疾病，59.2%有侵袭性操作史，41.8%有局部感染灶，所有患者均发热，主要来自重症监护室、普外科和血液科。共分离病原菌208株，其中革兰阴性菌113株(54.3%)、革兰阳性菌73株(35.1%)、真菌21株(10.1%)，分离率最高的为肺炎克雷伯菌，其次为凝固酶阴葡萄球菌(CNS)、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌等。CNS和金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药率分别为89.7%和37.5%，分离的所有革兰阳性菌对万古霉素、利奈唑胺和替加环素100%敏感；大肠埃细菌和肺炎克雷伯菌产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)检出率分别为56.7%和58.1%，大肠埃细菌对碳青霉烯类无耐药；肺炎克雷伯菌对替加环素耐药率较低(7.1%)，对亚胺培南和美罗培南耐药率分别为34.1%和45.2%；鲍曼不动杆菌对临床常用抗菌药物耐药率较高，对亚胺培南和美罗培南耐药率分别为57.1%和66.7%。结论 患者的年龄、基础疾病、侵袭性操作史和局部感染灶等因素可能与血流感染发生有关，本研究血流感染病原菌以革兰阴性菌为主，肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌对包括碳青霉烯类在内的多种常用抗菌药物耐药率较高。
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药理与临床2022, 47(01): 90-93.摘要：目的 了解某院住院儿童肠杆菌科细菌的检出和耐药情况，指导临床抗菌药物合理应用。方法 收集某院2017年1月1日至2019年12月31日住院儿童标本分离出的肠杆菌科细菌资料，对病原菌分布、标本来源、耐药情况以及ESBLs阳性和CRE菌株检出情况进行分析。结果 共分离得到儿童肠杆菌科细菌558株，其中新生儿96株，非新生儿462株。呼吸道标本占74.9%，分泌物标本8.06%，无菌体液5.91%，尿液和肠道标本均为5.56%。儿童株肠杆菌科细菌检出率前3位的是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对头孢他啶之外的第一代至第三代头孢菌素耐药率均高于40%。阴沟肠杆菌对第三代头孢菌素耐药率均低于30%，但是对于碳青霉烯类抗菌药物亦有11%~14%的耐药率。未发现对替加环素耐药的肠杆菌科细菌。ESBLs阳性肠杆菌科细菌比例为19.5%，CRE比例为8.4%。结论 儿童肠杆菌科细菌分布广泛，耐药形式严峻，新生儿肺炎克雷伯菌耐药率高于非新生儿，新生儿菌株ESBLs阳性率及CRE检出率亦较非新生儿高，应高度重视肠杆菌科细菌及其耐药性的监测，合理应用抗菌药物。
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药理与临床2022, 47(01): 94-102.摘要：目的 通过研究本院近3年耐碳青霉烯阴沟肠杆菌，探讨其临床分布及相关耐药基因分布情况。方法 收集2017年1月至2020年9月山西白求恩医院分离的33株耐碳青霉烯阴沟肠杆菌为研究对象，利用全自动快速生物质谱检测系统(美国Bruker，MicroflexLT/SH)进行细菌鉴定，VITEK2-Compact全自动微生物分析系统进行细菌药敏试验。采用改良碳青霉烯灭活试验进行耐药表型筛选。采用PCR方法检测碳青霉烯酶基因(blaIMP、blaKPC、blaNDM 、blaVIM和blaOXA-48)。对所有菌株进行MLST分型和同源性分析。质粒接合转移实验研究耐药质粒的传播。结果 22株阴沟肠杆菌对厄他培南、亚胺培南、美罗培南均耐药，11株仅对厄他培南耐药。其中16株阴沟肠杆菌产NDM-1，4株产NDM-5，2株产IPM-1，1株菌同时产NDM-1和KPC-2。11株仅对厄他培南耐药阴沟肠杆菌中有两株检出blaNDM-1、两株检出blaKPC-2基因。MLST分型主要流行株为ST418型。质粒接合转移实验有14株转移成功。结论 本院耐碳青霉烯类阴沟肠杆菌从2017年逐年增加，2020年出现暴发流行。携带的碳青霉烯酶基因以blaNDM为主，ST418型菌株占多数。耐药基因可通过质粒水平传播，所以加强临床耐药菌株筛检及控制对临床抗感染治疗作用关键。
