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综述2022, 47(07): 625-630.摘要：微生物天然产物一直是药物开发的重要源泉，而且目前仍是新结构天然产物的重要来源。但随着微生物天然产物基数的增加，重复发现已经成为制约其发展的主要因素，而基于生物信息学和化学信息学建立起来的基因组挖掘技术是解决这一问题的关键。近年来天然产物相关信息学研究一直处于加速发展阶段，为了使天然产物研究者能够及时了解并选择性使用这些信息学工具，以提高新化合物的发现效率，本文对近两年来微生物天然产物研究领域相关的信息学工具进行了综述。
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论文2022, 47(07): 631-637.摘要：目的 探究井冈山地区龙脑樟来源真菌的物种多样性和抗菌活性，为新型抗菌活性天然产物的研发提供菌种资源。方法 采用组织切块及研磨法分离植物来源真菌；依据形态学特征观察、ITS测序对菌株进行鉴定；菌株发酵产物经乙酸乙酯萃取，粗浸膏经琼脂纸片扩散法进行抗菌活性检测。结果 从龙脑樟树的叶片、树皮、种子及树周苔藓中分离纯化出真菌197株，经ITS测序比对归属于29个属，显示出较好的真菌多样性。对真菌室温静置发酵后获得的代谢粗提物进行抗菌活性筛选，发现其中50株真菌的次级代谢产物具有抗菌活性，从菌株JDWHS-7-081发酵产物中获得1个化合物。结论 井冈山地区龙脑樟来源真菌具有丰富的物种多样性，筛选获得的抗菌活性菌株具有潜在的研究价值。
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论文2022, 47(07): 638-646.摘要：目的 分离鉴定沃柑叶斑病害中的病原真菌，并从广西红树林来源放线菌中筛选高效抑制病原真菌的菌株，为开展沃柑真菌病害的防治奠定基础。方法 采用组织分离法对病原真菌进行分离和纯化培养，通过形态学、ITS基因序列分析及构建系统发育树相结合的方法对病原真菌进行鉴定，并按照柯赫氏法则对健康沃柑叶片进行回接验证。采用平板对峙法对24株红树林放线菌进行抑菌活性初筛，并检测活性菌株发酵产物的抗菌活性及防病害效果。通过antiSMASH对目标菌株的基因组序列进行分析，预测其合成次级代谢产物的能力。结果 从沃柑叶斑病害中分离出4种植物病原真菌，其中大豆茎点霉(Boeremia exigua)和腐皮镰刀菌(Fusarium solani)可导致沃柑叶片出现叶斑病症；从24株放线菌中筛选到1株链霉菌M2020，其对4种病原真菌C1~C4表现出很好的抑菌活性，且其发酵产物在沃柑真菌病害(真菌C4侵染)防治试验中效果显著；菌株M2020基因组中含有38个负责聚酮类、非核糖体多肽类和萜烯类等次级代谢产物生物合成的基因簇。结论 致使沃柑出现叶斑病症的病原真菌至少有大豆茎点霉和腐皮镰刀菌，链霉菌M2020具有防治沃柑叶斑病害的潜力。
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论文2022, 47(07): 647-653.摘要：目的 获得链霉菌V-1-3的基因组序列信息，分析其次级代谢产物生物合成基因簇并预测其代谢产物，为发现潜在新抗生素奠定基础。方法 基于16S rRNA基因序列进行菌株属水平鉴定，利用Illumina HiSeq+PacBio测序技术对菌株V-1-3进行基因组测序，采用antiSMASH(v6.0.1)在线工具分析次级代谢产物生物合成基因簇，液-质联用技术检测产生的次级代谢产物。结果 链霉菌V-1-3基因组序列全长8 243 417 bp，平均(G+C)含量为72.14 %，共编码7578个基因，预测到33个生物合成基因簇，利用液-质联用检测到4个代谢物：oxalomycin B、geosmin、coelichelin和ishigamide。结论 来自盐碱地的链霉菌V-1-3具有丰富的次级代谢产物生物合成基因簇，能产生多种次级代谢产物，具有进一步发掘新抗生素的价值。
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论文2022, 47(07): 654-660.摘要：目的 研究塔克拉玛干沙漠来源链霉菌Streptomyces sp. 90的次级代谢产物。方法 采用反相硅胶柱色谱、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20、半制备HPLC方法分离纯化该菌株的发酵粗提物，通过ESI-MS、NMR等波谱数据分析并与文献对比确定化合物的结构，采用琼脂扩散法和稀释法分别追踪化合物抗菌活性及评价化合物1的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)，利用LC-MS法初步研究光照和温度因素对化合物1稳定性的影响。结果 从Streptomyces sp. 90中分离得到6个化合物，通过质谱和核磁共振等方法确定了化合物的结构，分别为已知化合物collismycin A(1)、collismycin B(2)、pyrisulfoxin A(3)、SF2738C(4)、SF2738D(5)和SF2738F(6)；化合物1对表皮葡萄球菌表现出较明显的抑制作用，MIC值在8~16 μg/mL之间，对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)表现出一定抑制作用，MIC在32~64 μg/mL，而对革兰阴性菌抑制活性较弱。化合物1在溶液状态下对光照敏感，而对温度较稳定。结论 化合物1为放线菌Streptomyces sp. 90主要活性物质，但对光照不稳定。
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论文2022, 47(07): 661-669.摘要：目的 鉴定铁皮石斛内生真菌及从中发现活性菌株，探究菌株205509产生的次级代谢产物。 方法 利用分子生物学方法并结合形态特征，对9株铁皮石斛内生真菌进行鉴定；采用琼脂扩散法和MTT法，筛选出次级代谢产物丰富，且具有抑制病原指示菌和人乳腺癌MCF-7细胞系的活性菌株；利用大米固体培养基对活性菌株进行发酵，乙酸乙酯萃取；采用硅胶、反相硅胶、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20和HPLC色谱技术进行分离纯化，得到化合物；通过质谱(MS)和核磁共振(1H NMR和13C NMR)等波谱技术并结合文献比对，确定化合物结构。结果 9株铁皮石斛内生真菌分属3个科的3个属，初步判定其中1株为枝顶孢霉属(Acremonium)的一个新种，2株为树粉孢属(Oidiodendron)的一个新种，2株为Acremoniopsis属的未确定种；获得抗菌活性和细胞毒活性较好的菌株205509，并从中分离得到了4个化合物，其中化合物HXW-3浓度为3 μg/mL时对嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)和蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)表现出抑制活性。结论 铁皮石斛内生真菌物种较新颖，其次级代谢产物具有较好的生理活性，值得进一步研究。
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论文2022, 47(07): 670-676.摘要：目的 从高寒草甸来源的链霉菌Qhu-M197中发现具有抗菌和抗肿瘤活性的次级代谢产物。方法 首先扩增菌株Qhu-M197的16S rRNA基因并基于测序结果，构建系统发育树，初步开展菌株分类鉴定；其次基于色谱分离技术，结合高分辨质谱和核磁共振波谱学数据，对活性次级代谢产物进行分离和结构鉴定。最后采用微量稀释二倍法及CCK8法对分离化合物进行抗菌和抗肿瘤活性体外评价。结果 菌株Qhu-M197为链霉菌，其16S rRNA基因序列与Streptomyces phaeoluteigriseus DSM 41896T相似度为100.00%。菌株Qhu-M197的MS固体培养基发酵产物对金黄色葡萄球菌和枯草芽胞杆菌具有显著的抑菌效果。从其发酵产物中分离得到4个单体化合物，分别是mithramycin、aerugine、aeruginol以及2, 3, 4, 5-tetrahydro-3, 5-dihydroxy-6H-1, 5-benzoxazocin-6-one，其中mithramycin的抗菌和抗肿瘤活性最强，对金黄色葡萄球菌和枯草芽胞杆菌的最小抑制浓度(MIC)分别为0.012和0.095 μg/mL，对HepG2人肝癌细胞株和MCF-7人乳腺癌细胞株的半数抑制浓度IC50分别为0.45和0.46 μmol/L。结论 以链霉菌Qhu-M197为代表的青藏高原高寒草甸放线菌是抗菌和抗肿瘤活性次级代谢产物的重要来源。
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论文2022, 47(07): 677-681.摘要：目的 研究1株发光杆菌Photorhabdus asymbiotica抗革兰阴性菌的活性次级代谢产物。方法 以抗革兰阴性菌活性为导向，采用大孔吸附树脂、MCI柱色谱，以及反相高效液相色谱等多种分离纯化技术，利用HR-ESIMS和NMR等波谱学方法，分离Photorhabdus asymbiotica发酵液中的化合物并鉴定其结构。结果 从菌株Photorhabdus asymbiotica中获得3个次级代谢产物，并鉴定为darobactin(1)、环(L-色氨酸-L-脯氨酸)(2)和环(L-脯氨酸-L-苯丙氨酸)(3)。其中化合物1对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌均具有显著的抗菌活性。结论 化合物1为发光杆菌Photorhabdus asymbiotica中主要的抗革兰阴性菌活性化学成分。
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分析质控与制剂2022, 47(07): 682-690.摘要：目的 采用液相色谱法和液相色谱-质谱联用法对不同批次的头孢唑肟钠粉针中的杂质进行全面深入研究。方法 对头孢唑肟钠进行加速稳定性试验，采用液相色谱、液质联用仪检测头孢唑肟钠中的杂质类型，采用制备型液相色谱制备有关杂质，经波普分析确定各杂质的结构。结果 共检出12种杂质，其中2种为新检出的杂质，且在制剂中含量较高，本次报道的杂质为B (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺-8-氧代-5-噻-1-氮杂双环[4,2,0]辛-3-烯-2-羧酸，C 2-(R)-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺(羧基)甲基)-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸，D 2-((R)-(Z)-2-(2-氨基噻唑基) -2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺(羧基)甲基)-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸，F (Z)-2-((2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺)甲基)-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸，G 2-((R)-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基(羧基)甲基)-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸，H 2-((R)-(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基(羧基)甲基)-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸，I (6R,7R)-7-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧基-5-噻-1-氮杂双环[4,2,0]辛-3-烯-2-羧酸，J (6R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺)-8-氧代-5-噻-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸。结论 本文报道的分析方法能较好的检测分析头孢唑肟钠中的各种可能的常见杂质，本实验室开发的分离纯化方法能够分离得到纯度合乎结构确证要求的杂质，用NMR、HRMS、NOE和CD等分析方法能准确推测这些杂质的结构。
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分析质控与制剂2022, 47(07): 691-696.摘要：目的 为曲安奈德益康唑乳膏一致性评价参比制剂(reference listed drug, RLD)的选择及质量等同性评价提供依据。方法 采用逆向工程解析不同产地上市的原研产品、地产化产品派瑞松®和国产仿制药产品邦力®处方，比较处方(Q1)和关键功能性辅料的处方用量(Q2)的差异；并采用光学显微镜和冷镜露点法考察微观结构特性(Q3)差异。结果 地产化产品派瑞松®与法国上市产品Pevisone®Q1相同但Q2不同；国产仿制药产品邦力®与地产化产品派瑞松® Q1、Q2及Q3均不一致，两者产品Q3的差异可能是由于Q1和Q2不同引起的。结论 地产化产品派瑞松®不适宜作为本品一致性评价的RLD，建议国内生产企业选择Pevisone®为RLD，实现与参比制剂的Q1、Q2及Q3一致，从而豁免生物等效性研究。
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药理与临床2022, 47(07): 697-702.摘要：目的 研究4种抗菌药物(亚胺培南、美罗培南、多黏菌素B和替加环素) 和3种中药单体(黄芩苷、盐酸小檗碱和槲皮素二水物)对泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)生物被膜形成能力的影响，并探讨以上组合用药对XDRAB的协同抗生物被膜效应。方法 收集2018—2019年成都医学院第一附属医院的不同科室的临床标本分离的9株XDRAB，采用比浊法测定4种抗菌药物、3种中药单体在1 MIC、1/2 MIC、1/4 MIC、1/8 MIC、1/16 MIC对9株XDRAB 24 h内的生长情况；结晶紫棋盘染色法检测工作浓度下亚胺培南、美罗培南、替加环素、多黏菌素B、黄芩苷、盐酸小檗碱和槲皮素二水物单用对生物被膜的抑制作用和组合联用的协同抗生物被膜效应。结果 亚胺培南(4 μg/mL)、美罗培南(2 μg/mL)、多黏菌素B(0.25 μg/mL)、替加环素(0.0625 μg/mL)、黄芩苷(128 μg/mL)、盐酸小檗碱(32 μg/mL)、槲皮素二水物(64 μg/mL)的浓度时24 h内不抑制细菌的生长，以此浓度为基础倍比稀释，设置高、中、低三个浓度梯度；与模型对照组相比，4种抗菌药物、3种中药单体、在高浓度下单用、联用均可以明显抑制XDRAB生物被膜的形成(P＜0.05)，联合用药效果均优于单独用药(P＜0.05)，表现为不同程度的协同抗生物被膜作用，其中替加环素与黄芩苷的9个浓度组合均能够显著抑制XDRAB生物被膜的形成，0.015625 μg/mL替加环素与32 μg/mL黄芩苷与的浓度组合下，药物剂量最小。结论 4种抗菌药物亚胺培南、美罗培南、多黏菌素B、替加环素，3种中药单体黄芩苷、槲皮素二水物、盐酸小檗碱单用及联用时对XDRAB的生物被膜形成均具有不同程度的抑制作用，联合用药均表现为不同程度的协同抗生物被膜效应。
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药理与临床2022, 47(07): 703-710.摘要：目的 对分离自健康成人粪便中的一株粪肠球菌QT01进行生物学性质和抑制致病菌能力评价。方法 采用PCR方法扩增16S rDNA基因并测序确定分离菌株的种属；采用药敏试验和耐酸耐胆盐试验评价QT01对抗生素敏感性及耐受胃肠道能力；采用抑制试验评价QT01拮抗致病菌和益生菌的能力。结果 经16S rDNA 序列同源性分析，鉴定该菌株为粪肠球菌(Enterococcus faecalis)；它不耐酸，但具有较强的耐胆盐能力；对常见抗生素如阿莫西林、青霉素、氯霉素和环丙沙星等敏感；能抑制粪肠球菌致病株V583和产气肠杆菌，但不能抑制植物乳杆菌和嗜热链球菌。结论 粪肠球菌QT01不耐酸耐胆盐，对抗生素敏感，能够抑制致病菌V583，在微生态制剂产品开发方面具有应用潜力。
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药理与临床2022, 47(07): 711-718.摘要：目的 分析某院临床分离的肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，KP)耐药情况及耐药基因，指导临床规范使用抗菌药物。方法 收集该院2015—2019年临床分离的2416株肺炎克雷伯菌，使用VITEK-2 Compact系统对临床分离株进行细菌鉴定，药敏试验采用MIC法和K-B纸片扩散法，采用WHONET 5.6软件对菌株的标本来源、科室分布、检出率及耐药率进行统计，采用SPSS 26.0软件对5年期间菌株的检出率、耐药率进行比较及趋势分析，选取2019年内科重症监护病房(Intensive care unit，ICU)的19株耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CR-KP)，通过二代测序平台对其进行全基因组测序(whole genome sequencing, WGS)，运用丹麦技术大学(DTU)基因组流行病学中心(CGE)(https://cge.cbs.dtu.dk/services/ResFinder/)的ResFinder 4.0工具进行耐药基因筛查，运用MORPHEUS(https://software.broadinstitute.org/morpheus/)在线制作耐药基因热图。结果 2015—2019年临床标本共分离出2416株KP，主要来自痰液、尿液，分别占51.7%(1249/2416)、11.3%(273/2416)，科室主要分布于内科ICU、外科ICU，分别占23.2%(561/2416)、19.1%(461/2416)。每年KP的分离率呈上升趋势(χ2趋势=18.190，P＜0.001)，其对常用抗菌药物的耐药率呈逐年升高趋势，除对替加环素的耐药率无法统计外，对其他各类抗菌药物的耐药率差异均有统计学意义(P＜0.001)，对亚胺培南、美罗培南耐药率分别从2015年的2.9%、3.0%上升至2019年的16.0%、13.7%。5年间共检出354株CR-KP，主要来自痰液、尿液，分别占43.8%(155/354)、10.7%(38/354)，分布较高的科室为外科ICU、内科ICU，分别占14.4%(51/354)、10.2%(36/354)，每年的检出率呈上升趋势(χ2趋势=46.176，P＜0.001)，其对各类抗菌药物的耐药率呈逐年升高趋势，除对庆大霉素的耐药率差异无统计学意义(P=0.105)、对替加环素的耐药率差异无法统计外，对其他各类抗菌药物的耐药率差异均有统计学意义(P＜0.05)。采用WGS技术对19株CR-KP进行分析，共筛查出15种耐药基因，主要包括β-内酰胺酶耐药基因(blaKPC-2)、喹诺酮类耐药基因(qnrS1)、磷霉素耐药基因(fosA)、四环素耐药基因(tetA)、氯霉素耐药基因(catA2)以及氨基糖苷类耐药基因(aadA2b、rmtB)等。结论 该院KP、CR-KP的耐药情况日趋严重，CR-KP同时携带多种耐药基因，耐药表型多样化。运用WGS结合生物信息学分析技术研究细菌耐药机制，有助于耐药菌防控措施的精准实施，未来将成为耐药菌研究的主流技术之一。
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药理与临床2022, 47(07): 719-724.摘要：目的 统计分析3家医院：河北医科大学第一医院、扬州大学附属医院和郑州大学附属洛阳中心医院，2018年1月—2020年3月ICU患者血流感染革兰阴性菌的分布，进行革兰阴性菌耐药性分析；对ICU和非ICU患者血流感染，革兰阴性菌碳青霉烯类药物MIC分布进行比对研究，以期获得ICU患者感染革兰阴性菌的耐药特征，为抗感染精准诊疗提供依据。方法 血培养出现细菌生长后，取培养物接种于血平板和麦康凯平板获得病原菌；病原菌药敏试验采用MIC法、KB法和E-test方法，参照2018和2019年美国临床和实验室标准化协会(CLSI)文件进行药敏试验；数据统计分析采用WHONET5.6软件，统计学分析采用GraphPad Prism7软件。结果 3家医院ICU患者血流感染革兰阴性菌，碳青霉烯类抗菌药物的耐药率差异较大；对3家医院ICU和非ICU患者感染的同种细菌，碳青霉烯类药物MIC分布进行比对研究，发现ICU患者感染肺炎克雷伯菌，其碳青霉烯类药物MIC分布均高于非ICU患者，差异有统计学意义。结论 临床治疗需要根据ICU患者的病理生理学特征，结合感染菌株耐药性和抗菌药物MIC，制定个性化抗感染方案，减少患者的住院日和病死率。
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药理与临床2022, 47(07): 725-733.摘要：目的 系统评价抗菌药物治疗伤寒综合征的临床疗效和安全性，从而得到安全有效的治疗方案。方法 计算机检索Cochrane library、PubMed和EMbase等电子数据库，检索时间为2010年1月至2020年8月，根据本研究标准筛选随机对照试验，并将其纳入分析。使用累积概率排序曲线下面积来计算每种处理的排名。结果 最终纳入17项随机对照实验(randomized controlled trial, RCT)的2793例患者，涉及抗菌药物13种。根据网状Meta分析结果，临床疗效方面，头孢他啶治疗失败率最低；安全性方面，莫西沙星治疗不良反应发生率最低。结论 现有证据表明，头孢他啶治疗伤寒综合征效果最好，莫西沙星更安全。但受纳入文献数量和质量的限制，需要将这些结果与实际的长期有效性和安全性一起考虑，为临床应用提供依据。
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药理与临床2022, 47(07): 734-739.摘要：目的 探究头孢呋辛联合加替沙星治疗老年泌尿道感染(UTI)患者的疗效及临床价值。方法 选取我院2018年1月—2019年2月老年UTI患者118例，随机数字表法分组，各59例。对照组给予加替沙星治疗，观察组给予头孢呋辛联合加替沙星治疗。比较两组治疗效果、治疗前后细菌学变化情况、症状改善情况、治疗前后血清、尿液中炎性因子[组织因子(TF)、白介素-12(IL-12)、白介素-1β(IL-1β)]、氧化应激指标[丙二醛(MDA)、晚期蛋白氧化产物(AOPP)]水平及不良反应发生情况。结果 观察组总有效率高于对照组(P＜0.05)；治疗7 d后观察组尿白细胞镜检、尿细菌培养数量低于对照组(P＜0.05)；观察组治疗7 d后尿路疼痛、尿急、尿频评分低于对照组(P＜0.05)；观察组治疗7 d后血清、尿液中TF、IL-12、IL-1β水平低于对照组(P＜0.05)；治疗7 d后观察组血清、尿液中MDA、AOPP水平低于对照组(P＜0.05)；两组不良反应发生率无显著差异(P＞0.05)。结论 头孢呋辛联合加替沙星治疗老年UTI患者，可降低尿白细胞镜检和尿培养细菌数量及血清、尿液中炎性因子、氧化应激指标水平，促进症状改善，疗效显著，且安全性高。
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其他2022, 47(07): 740-S1.摘要：目的 探讨氨苄西林(ampicillin, AMP)和安普霉素(apramycin, APR)联合是否能增强对禽源沙门菌的抗菌效果，以及能否缩小甚至关闭AMP对沙门菌的耐药突变选择窗(mutant selection window, MSW)。方法 以ATCC 25922为质控菌，对22株禽源沙门菌用棋盘稀释法进行AMP和APR的联合药敏试验，并以部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index，FICI)评价联合效果，挑选其中2株菌用试管法进行杀菌动力学试验并绘制时间-杀菌曲线；挑选6株菌进行不同加药顺序的联合药敏试验；对其中10株用琼脂稀释法进行AMP单药和联合用药的防耐药突变浓度(Mutation Preventive Concentration， MPC)测定，以选择指数(selection index，SI)和MSW范围来评价防突变效果。结果 22株菌的联合药敏试验中相加效应占56.52%，协同效应占43.48%；杀菌动力学试验的2株菌在第4小时的联合用药组菌落对数值较最有效的单药组分别减少了3.10和1.94 lgCFU/mL；不同加药顺序试验的配对t检验结果为P>0.05，无显著性差异；MPC的测定试验中，SI值≥1的菌株的MSW范围明显缩小甚至关闭。结论 AMP和APR对禽源沙门菌的体外联合效果较好，且能有效缩小AMP对沙门菌的耐药突变选择窗，不同加药顺序对联合用药效果无影响。
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副主编：张舒 李俊龙 周洪彬
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